藥物副作用與缺血性腦卒中的關(guān)系

陳靜，高雪燕，袁榮榮，劉麗君，姚倩倩，張晨

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266555; 2 青島市精神衛(wèi)生中心四病房)

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藥物副作用與缺血性腦卒中的關(guān)系

陳靜1，高雪燕2，袁榮榮1，劉麗君1，姚倩倩1，張晨1

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266555; 2 青島市精神衛(wèi)生中心四病房)

藥物是目前臨床最常用的疾病治療手段之一，然而臨床長期使用一些藥物的副作用逐漸在機(jī)體各系統(tǒng)中顯現(xiàn)，甚至可能造成病人死亡。本文主要對臨床幾種常用藥物副作用與缺血性腦卒中的關(guān)系進(jìn)行綜述。

腦血管意外；副作用；綜述

2008年衛(wèi)生部公布的《第三次全國死因調(diào)查主要情況》顯示，目前腦血管疾病已超過惡性腫瘤及慢性退行性疾病成為我國城鄉(xiāng)居民的首位死亡原因，占死亡總數(shù)的22.45%。現(xiàn)已明確，年齡、高血壓、糖尿病、頸動脈狹窄、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等均為腦梗死的危險因素。然而，臨床中還發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥、抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、非阿司匹林的非甾體抗炎藥等藥物也可通過使血流動力學(xué)、機(jī)體代謝等的改變增加腦梗死的發(fā)病風(fēng)險，或成為腦梗死的潛在危險因素，需要人們在用藥過程中予以重視。

1 現(xiàn)已明確可增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險的藥物

早在1960年就有研究顯示，口服避孕藥(OC)可通過大腦靜脈血栓形成而導(dǎo)致女性腦梗死的發(fā)生，多年來大量研究已證實(shí)此結(jié)論。分析其原因可能為甾體激素可促使凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ及血小板、纖維蛋白含量升高，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，從而增加了全血黏度，造成血流緩慢，進(jìn)而形成血栓。那么減輕藥物使用劑量是否可以降低血栓形成風(fēng)險？各研究結(jié)果不相一致，學(xué)者普遍認(rèn)為只要降低血液中OC含量，腦梗死發(fā)病風(fēng)險就會隨之降低，然而相關(guān)Meta分析表明，即使低劑量應(yīng)用OC也可使罹患腦梗死的風(fēng)險增加2倍[1]，因此，對于OC藥物劑量選擇與腦梗死發(fā)生的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。對于長期服用OC病人，建議定期檢查凝血功能或應(yīng)用超聲檢查是否有隱性血栓形成。另外，CHAKHTOURA等[2]做出的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，單純應(yīng)用孕激素藥物進(jìn)行避孕，與腦梗死的發(fā)病風(fēng)險沒有關(guān)聯(lián)。因此，可建議臨床應(yīng)用單純孕激素藥物以及其他物理方法進(jìn)行避孕。

2 可潛在增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險的藥物

2.1第二代抗精神病藥物(SGA)

由于SGA可同時阻斷5-HT 2A和多巴胺D2受體，對陽性、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙均有顯著療效，且錐體外系不良反應(yīng)顯著減少，因此自問世以來廣泛認(rèn)為其在有效性和安全性方面均優(yōu)于第一代抗精神病藥物(FGA)，幾乎已經(jīng)取代FGA而用于精神分裂癥的治療，代表藥物有奧氮平、氯氮平、阿立哌唑等。然而近年來臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，氯氮平、奧氮平

等藥物的應(yīng)用會導(dǎo)致病人體質(zhì)量增加、代謝紊亂以及腦血管事件等不良反應(yīng)的發(fā)生。

2007年國外就有統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，精神分裂癥病人的平均壽命較一般正常人群減少約20年，其主要死亡原因是心腦血管疾病，占死亡總數(shù)的三分之二[3]，此現(xiàn)象與抗精神病藥物副作用顯著相關(guān)[4-5]。臺灣2013年最新一項(xiàng)病例交叉研究顯示，排除混雜因素后，應(yīng)用抗精神病藥物的病人腦梗死的發(fā)病風(fēng)險增加1.6倍，且與FGA相比，應(yīng)用SGA的病人腦梗死發(fā)病風(fēng)險顯著升高[6]。WANG 等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果與這一觀點(diǎn)相符，并顯示即使小劑量應(yīng)用也可如此，并提出這種用藥風(fēng)險隨病人年齡的增長而升高。其原因尚在探討當(dāng)中，有學(xué)者提出代謝綜合征可能為其主要的發(fā)病機(jī)制[3]，這可能與SGA所致的胰島素抵抗、作用于中樞神經(jīng)受體等而導(dǎo)致食欲增加、脂肪分解異常以及脂肪相關(guān)基因的過度表達(dá)等有關(guān)[8-9]。其中，胰島素抵抗的作用較明確，細(xì)胞組織對胰島素的敏感性降低或胰島素生理效應(yīng)直接降低，均可引起胰島B細(xì)胞代償性的分泌大量胰島素，而高胰島素血癥又可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷而致炎性反應(yīng)增強(qiáng)、凝血因子與血小板含量升高，最終導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)[10]；另外，胰島素抵抗還可引起糖、脂代謝紊亂而致高血壓、血黏稠度增高等，從而增加病人腦梗死的發(fā)病風(fēng)險。

由于對精神分裂癥的治療原則是全病程、甚至終生治療，因此，必須認(rèn)真權(quán)衡藥物副作用所致的嚴(yán)重后果與治療效果之間的關(guān)系。建議服用抗精神病藥物的病人，應(yīng)在治療期間對BMI、血壓、空腹血糖、血脂等項(xiàng)目定期進(jìn)行篩查。奧氮平和氯氮平兩種藥物與中樞神經(jīng)受體親和力最強(qiáng)，治療效果最顯著，但同時導(dǎo)致代謝紊亂現(xiàn)象也最嚴(yán)重[9]，因此對于有肥胖、高血壓、糖尿病等高危家族史的病人，應(yīng)盡量避免這兩種藥物的應(yīng)用，可選擇對代謝紊亂影響較小的藥物，如阿立哌唑、利培酮等。其次，增加體育鍛煉，清淡、高纖飲食以及戒煙戒酒等生活方式的改變是一種安全又有效的干預(yù)措施。另外，有研究證實(shí)，二甲雙胍通過增加胰島素敏感性使血胰島素水平降低，并可抑制脂質(zhì)過氧化，降低血清膽固醇水平，對于SGA所致的代謝綜合征有顯著療效，有較好的應(yīng)用前景[11-12]。

2.2糖皮質(zhì)激素(GC)

GC為腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種甾體激素，具有抗炎、抗休克、抗毒、免疫抑制等作用，然而在有效治療各類疾病的同時，GC對各系統(tǒng)的副作用，如導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、庫欣綜合征、類固醇性糖尿病、高血壓、高脂血癥等也不容忽視。

多年前已有病例對照研究顯示，應(yīng)用GC可增加腦卒中、心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險[13]。目前認(rèn)為，GC增加腦梗死風(fēng)險的機(jī)制可能與其對代謝的影響以及GC本身的作用有關(guān)。⑴對代謝的影響：①GC可致脂質(zhì)代謝紊亂，升高外周血總膽固醇與低密度脂蛋白含量，并降低高密度脂蛋白含量；②誘導(dǎo)糖原異生，阻止胰島素與其受體結(jié)合，并抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致類固醇性糖尿病的發(fā)生[14]；③抑制成骨細(xì)胞活性并具有抗維生素D作用，通過增加鈣、磷排泄，使鈣鹽在血管壁上沉積，進(jìn)而導(dǎo)致小動脈硬化；④增加血管對去甲腎上腺素的敏感性，并具有一定的鹽皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用，導(dǎo)致體內(nèi)水鈉潴留，從而使血壓升高。⑵GC本身的作用：①易通過血-腦脊液屏障，抑制葡萄糖的攝取，致使能量衰竭，受損的神經(jīng)元不能有效地將溶質(zhì)中的鈣離子泵出細(xì)胞，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈉鈣聚集，細(xì)胞水腫破裂；②受損神經(jīng)元重?cái)z取興奮性毒性氨基酸和消除氧自由基的能力也大大減弱，從而加重神經(jīng)元損傷甚至死亡[15]。另外，長期應(yīng)用GC還可使血小板增多、纖維蛋白原濃度增加，使血液呈高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓的形成[16]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，小劑量的GC與生理性分泌量相近，對病人代謝影響小，對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和頸動脈中-內(nèi)膜厚度也無不良影響，可進(jìn)行長期維持治療。但最近MAZZANTINI 等[17]研究顯示，即使小劑量長期應(yīng)用GC也可產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，如骨質(zhì)疏松、高血壓、心腦血管事件等，因此，無論劑量大小，GC的使用均需在密切觀察下進(jìn)行。對于需要大劑量長期應(yīng)用此藥的病人，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，定期檢測血糖、血脂、血清電解質(zhì)以及血壓等，根據(jù)病人疾病類型和體質(zhì)進(jìn)行個體化給藥，必要時可加用拮抗GC某特定副作用的藥物，如降糖藥、調(diào)脂藥、降壓藥等，最大限度地防止嚴(yán)重副作用的發(fā)生，降低腦梗死的發(fā)病風(fēng)險。

2.3非阿司匹林的非甾體類抗炎藥

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥大多為非選擇性COX抑制劑(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、對乙酰氨基酚等)，胃腸道副作用常見，為減輕此不良反應(yīng)，選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等)相繼出現(xiàn)并快速得到廣泛應(yīng)用。然而，新英格蘭雜志一項(xiàng)研究證實(shí)，羅非昔布可顯著增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，因此美國默克公司將已快速占領(lǐng)市場的羅非昔布從市場召回。此后，非甾體類抗炎藥物，尤其是選擇性COX-2抑制劑與心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系逐漸引起人們重視，而目前臨床常用藥物塞來昔布說明書上也明確標(biāo)明其可增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，因此學(xué)者們對此類藥物臨床應(yīng)用的安全性問題爭論不休。

已有研究結(jié)果證實(shí)，羅非昔布、艾托昔布、伐地昔布均與缺血性腦卒中的發(fā)生顯著相關(guān)[18-19]。其原因可能與選擇性COX-2抑制劑打破了調(diào)控血栓形成的TXA2和PGI2的動態(tài)平衡有關(guān)[20]。血小板內(nèi)含有TXA2合成酶，可將花生四烯酸的代謝產(chǎn)物——2種內(nèi)過氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2，具有強(qiáng)烈的血小板聚集作用；內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)含有PGI2合成酶，可將內(nèi)過氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI2，為目前發(fā)現(xiàn)的活性最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑，二者之間的平衡可調(diào)控機(jī)體的血栓形成。血小板聚集、活化時，其碎片可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)COX-2，花生四烯酸通過COX途徑生成內(nèi)過氧化物，進(jìn)而生成大量PGI2，拮抗血小板活化后產(chǎn)生的TXA，從而防止血栓形成。血小板中僅有COX-1而無COX-2，選擇性COX-2抑制劑僅阻止了PGI2的生成而對 TXA2無影響，導(dǎo)致血栓過度形成，從而增加心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。另外，昔布類藥物也可導(dǎo)致病人水腫、腎功能障礙、高血壓等，從而增加卒中的發(fā)生[21-22]。此外也有研究結(jié)果顯示，即使是傳統(tǒng)的非選擇性COX抑制劑，包括萘普生、雙氯芬酸、布洛芬等也可能與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)[18,21]，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

對于解熱鎮(zhèn)痛藥物的選擇，無論病人自身或者臨床醫(yī)師均需要慎重對待。對于退行性變(如骨關(guān)節(jié)炎等)和炎癥性變(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)引起的炎癥癥狀，首選物理療法，當(dāng)物理療法不能控制時，可應(yīng)用抗炎藥物治療，通常首選阿司匹林或?qū)σ阴０被有┝俊⒍坛讨委煛Ｈ粜栝L期或大劑量用藥的病人，應(yīng)用阿司匹林可增加胃腸道出血、穿孔的風(fēng)險，此時可加用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行阻止。對于應(yīng)用阿司匹林無效病人，可適當(dāng)選擇非阿司匹林的非甾體抗炎藥，當(dāng)非選擇性COX抑制劑無效時，可考慮小劑量、短程應(yīng)用COX-2抑制劑，且應(yīng)定期檢測血栓、血壓以及腎功能。若病人有腦梗死、心肌梗死、高血壓等病史，應(yīng)慎用此類藥物[20]。另有病例對照研究顯示，規(guī)律應(yīng)用阿司匹林或可減少其他非甾體抗炎藥所致腦梗死的發(fā)病風(fēng)險[23]，可指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥。

2.4抗癲癇藥物(AEDs)

近年來OLESEN等[24]研究顯示，癲癇病人的腦梗死發(fā)病率相對正常人群要高，懷疑其發(fā)病可能與長期應(yīng)用AEDs有關(guān)，分析其原因，可能與AEDs影響了與腦血管性疾病發(fā)生相關(guān)的血清學(xué)物質(zhì)有關(guān)，如增加了總膽固醇、低密度脂蛋白[25]、脂蛋白a、尿酸含量[26]，降低了葉酸和維生素B12含量。AEDs影響血清物質(zhì)變化的機(jī)制尚不明確，初步認(rèn)為卡馬西平、苯妥英鈉等藥物具有誘導(dǎo)肝微粒酶的作用，可提高細(xì)胞色素P450水平，減少膽酸中膽固醇的轉(zhuǎn)化，從而影響脂質(zhì)代謝；另外，這些肝酶誘導(dǎo)劑還可直接調(diào)節(jié)肝酶活性，消耗葉酸、維生素B12等代謝輔助因子，進(jìn)而升高尿酸水平。非肝酶誘導(dǎo)劑如丙戊酸鈉等也可影響血脂水平，其機(jī)制與苯妥英鈉等不同，可能為其生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸結(jié)構(gòu)以及β-氧化途徑相關(guān)[27]。目前，已有最新研究可基本明確苯妥英鈉與腦梗死發(fā)生的相關(guān)性[28]，但具體作用機(jī)制僅處于理論分析階段，且在應(yīng)用AEDs的同時是否需要適當(dāng)加用調(diào)脂藥、補(bǔ)充葉酸、維生素等，均有待學(xué)者們更深一步的研究。

2.5噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑因其降壓效果顯著且不易產(chǎn)生耐藥性成為臨床一線降壓藥。然而有研究證實(shí)，噻嗪類利尿劑通過降低胰島素敏感性、提高病人血脂、糖化血紅蛋白、纖溶酶原激活劑抑制物、CRP以及尿酸水平，從而增加心腦血管疾病(如腦梗死、心肌梗死等)的發(fā)病風(fēng)險，即使小劑量應(yīng)用也可造成上述影響[29-30]，大大降低了降壓效果本身帶來的效益，近年來逐漸引起人們關(guān)注。其機(jī)制為噻嗪類藥物可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加血管緊張素的分泌，后者可抑制脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗，而代償性增多的胰島素又可抑制游離脂肪酸的釋放，脂肪分解減少，脂肪外溢到其他非脂肪細(xì)胞引起脂肪重新分布[31]。因此，有學(xué)者提出加用血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)，既可增強(qiáng)降壓效果又可改善噻嗪類藥物對糖脂代謝的不良影響[31]，在達(dá)到理想的降壓效果的同時，避免心腦血管疾病、代謝紊亂等副作用的發(fā)生。

總之，上述藥物在各疾病的治療中均具有顯著作用，但同時也可通過不同機(jī)制增加腦梗死的發(fā)病風(fēng)險。因此，在應(yīng)用以上藥物進(jìn)行疾病控制時，不僅要嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證，選擇合適的劑量并嚴(yán)格規(guī)范用藥時間，還要嚴(yán)密觀察藥物帶來的副作用，盡量避免長期大劑量應(yīng)用。對于高危病人還應(yīng)注意更換副作用小的藥物并定期檢測相應(yīng)指標(biāo)，必要時加用其他藥物以拮抗相應(yīng)功效，達(dá)到合理、聯(lián)合用藥的目的，盡可能減少藥物所致的副作用的發(fā)生。

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(本文編輯 厲建強(qiáng))

2014-05-25；

2014-10-20

陳靜(1989-)，女，在讀碩士研究生。

張晨(1957-)，男，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師。

R743

A

1008-0341(2015)01-0118-04