冠心病痰瘀互結證與炎癥生物學指標相關性探討

柏冬 胡鏡清 馬雅鑾 陶旭光 陳冰

在冠心病的中醫病因病機中，痰與瘀有著密不可分的因果關系且同時并存［1］，痰瘀互結證是冠心病的常見證候之一［2］。炎癥在冠心病的發生、發展和預后過程中起很重要的作用［3］。痰瘀互結證與炎癥分屬于中醫與西醫概念，均與冠心病密切相關。本文通過文獻梳理，探討冠心病痰瘀互結證與炎癥相關生物學指標的相關性，希望對冠心病痰瘀互結證的現代生物學研究提供參考。

1 獨立危險因素

1.1 C 反應蛋白

C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白，由ⅠL-6 誘導干細胞產生。CRP 可調節巨噬細胞攝取低密度脂蛋白，然后轉化為泡沫細胞［4］。CRP 是人體非特異性炎癥反應最敏感的標志物之一［5］，是致心血管疾病的獨立危險因子［6］，被美國心臟病學會和美國心臟病學院推薦為目前最適宜用于臨床的炎癥標志物［7］。近年采用免疫比濁法大大提高了分析的靈敏度，測定結果稱為高敏感CRP。

陳玉婷、劉艷、靳宏光等［7-9］都發現，冠心病患者血中CRP 水平從正常組→非痰非瘀證→痰凝心脈證→痰瘀痹阻證逐漸增高(P ＜0.05)，且均顯著高于正常對照(P ＜0.05)。

于素甫江·蘇來曼等［5］發現在早發冠心病中，心血瘀阻證(58 例)及痰濁閉阻證(55 例)患者血漿中CRP 水平顯著高于非痰瘀證(83 例)(P ＜0.05)。官穎等［4］發現冠心病不穩定型心絞痛患者，痰瘀互阻證(30 例)、氣虛血瘀證(28 例)和陽虛寒凝證(25例)患者CRP 含量均高于心脾兩虛組證(20 例)和心腎陰虛證(18 例)(P ＜0.05)。劉雪娜等［6］也發現不穩定型心絞痛患者，從血瘀證(9 例)→痰濁證(15 例)→痰瘀互結證(38 例)→氣虛血瘀證(45例)患均呈現不斷增高的趨勢(P ＜0.05)。林桂永等［10］發現在急性冠脈綜合征患者中，痰瘀證患者(55 例)CRP 水平也顯著高于非痰瘀證患者(35 例)(P ＜0.05)。

1.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(homocysteinaemia，HCY)是一種含硫氨基酸，1976年通過流行病學調查首次提出Hcy 是心血管病的一個獨立危險因素。如果血漿內Hcy 濃度超過15 μM，通常被認為是高同型半胱氨酸血癥。Hcy 作為一種致炎因子，對血管內皮細胞具有直接毒性作用，可上調內皮細胞趨化因子和黏附因子的表達，影響內皮細胞損傷和修復的平衡，導致內皮功能障礙，促進動脈粥樣硬化的發生。Hcy 可通過引起MCP-1、ⅠL-8 分泌增加，增強對單核細胞的趨化作用;然后通過增強脂蛋白A 與單核巨噬細胞的Mac-1 的結合等機制，使滾動的單核細胞牢固黏附于活化的內皮表面，促進泡沫細胞的形成和炎癥細胞因子的分泌，從而促進動脈粥樣硬化的發生和發展［11］。

孔麗君等［12］發現冠心病患者血漿內Hcy 水平，按照正常(25 例)→氣滯血瘀證(10 例)→心虛血瘀證(13 例)→痰瘀互阻證(21 例)依次增加(P ＜0.05)。趙華云、王文會等［13-15］發現在非急性期冠心病痰瘀證患者血漿中Hcy 水平顯著高于正常對照組。經祛痰化瘀的山楂消脂膠囊治療后，Hcy 水平顯著下降(P ＜0.05)。

2 細胞因子

2.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)是動脈粥樣硬化形成過程中內膜增厚、內皮功能紊亂的始動因素。當TNF-α 生成量達一定程度時可直接損傷血管內皮細胞，使內皮下組織暴露，組織因子生成增多。TNF-α 還能下調血栓調節素的表達，抑制具有抗凝血作用的蛋白的激活［16］。劉彩成等［17］研究發現TNF-α 水平增高的患者冠心病的發生率明顯增高，且TNF-α 與冠脈病變嚴重程度呈正相關。

林桂永等［10］發現對于急性冠脈綜合征痰瘀證患者(55 例)血中TNF-α 水平顯著高于非痰瘀證(35 例)(P ＜0.05)，兩者均較正常值明顯增高(P ＜0.05)。

2.2 白細胞介素-6

白細胞介素-6(interleukin-6，ⅠL-6)主要源自于活化的單核巨噬細胞，可促使肝細胞產生急性期反應蛋白，包括CRP、FⅠB 等。ⅠL-6 作為炎癥細胞分化的主要調節因子，促進激活的巨噬細胞分化和浸潤，還可以上調黏附分子和其他細胞因子的表達，從而加強冠心病炎癥反應［10］。

林桂永等［10］發現急性冠脈綜合征痰瘀證患者(55 例)ⅠL-6 水平高于非痰瘀證患者(35 例)(P＞0.05)。

2.3 白細胞介素-18

白細胞介素-18 可介導炎癥反應影響粥樣斑塊的穩定性，能單獨或與ⅠL-12 協同作用誘導T 細胞等產生干擾素，損傷斑塊的纖維帽，使斑塊易于形成潰瘍、破裂，被認為是心血管病死亡的獨立預測因子［18］。Furtado 等［19］提出ⅠL-18 預測價值高于C反應蛋白、ⅠL-6 等傳統的炎癥因子。

殷建明等［20］采用通心貼(溫腎補陽，化瘀活血)對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病腎陽虧虛兼痰瘀內阻證治療后，血清中ⅠL-18 水平明顯降低(P ＜0.05)。

2.4 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組能降解細胞外基質成分的Zn2+依賴性酶家族，可以在激活狀態下降解所有纖維帽內細胞基質，被認為是影響斑塊穩定性的重要因素之一［1］。MMPs 家族尤其是MMP-2 和MMP-9 在不穩定斑塊，特別是在易發生破裂的斑塊肩部區域合成和活性明顯增加［13］。

華軍益等［1］發現冠心病患者血中MMP-9 水平，按照正常對照(20 例)、非痰非瘀證(20 例)、痰凝心脈證(20 例)、痰瘀互結證(20 例)依次顯著升高(P＜0.05)。提示痰瘀互結證患者冠脈斑塊穩定性差，心臟組織異常重構嚴重，發生心血管事件的可能性較大，預后差。靳宏光等［2］也發現冠心病痰瘀證患者(76 例)血中MMP-9 水平明顯高于正常對照及非痰瘀證(44 例)患者。

2.5 單核細胞趨化蛋白

單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)參與了AS 病理過程中單核/巨噬細胞遷移、黏附和泡沫化的全過程，可促進血管平滑肌細胞增殖和趨化。MCP-1 還能促進生成組織因子和促炎細胞因子，引起血栓形成和趨化其他炎癥細胞［21］。MCP-1 還會促進斑塊的不穩定［22］。

華軍益等發現冠心病痰瘀互結證(20 例)患者血中MCP-1 水平明顯高于其他證患者［1］。辜大為等［23］用“溫陽益氣，化痰祛瘀”方治療陽虛痰瘀互結型冠心病穩定型心絞痛患者(49 例)，血清中MCP-1 指標明顯改善。

2.6 巨噬細胞集落刺激因子

巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)是在炎癥反應中由損傷內皮細胞釋放的一種多肽類激素樣造血生長因子，它可促進造血祖細胞分化成單核/巨噬細胞，并維持單核/巨噬細胞生長、增殖、分化，調節內膜平滑肌細胞的功能，是炎癥反應的敏感標志物。M-CSF 和ox-LDL 在促進巨噬細胞脂質積累方面具協同性。ox-LDL 能誘導血管內皮細胞和SMC 等表達MCSF，M-CSF 反過來又能上調清道夫受體的表達，進一步促進AS 的過程［26］。

殷建明［20，27-28］采用溫腎補陽、化痰活血的通心貼、溫腎通絡湯、補腎通絡方分別對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病腎陽虧虛兼痰瘀內阻證治療后，血清中M-CSF 水平均明顯降低。

3 免疫細胞膜分子

3.1 細胞間黏附分子-1

血管內皮受損后，細胞間黏附分子-1(intercelluarAdhesion molecule-1，ⅠCAM-1)表達增加，調節白細胞的黏附及穿越內皮的游移(以單核細胞為主)。激活的白細胞黏附到血管內皮能夠促進內皮損傷，血管功能障礙，使ⅠCAM-1 等黏附分子表達進一步增加，進而又吸引大量的白細胞，形成自我增殖的惡性循環。黏附分子介導的白細胞的黏附增加還可促進斑塊的不穩定性。ⅠCAM-1 還可介導淋巴細胞聚集在損害部位，共同促進AS 的慢性炎癥過程［24］。ⅠCAM-1 表達量可作為冠心病早期診斷的分子標志［25］。

莫鴻輝等［24］發現冠心病痰證(30 例)、痰瘀證(30 例)患者ⅠCAM-1 血清水平均較瘀證(32 例)患者顯著升高(P ＜0.05)。

3.2 分化抗原40 與分化抗原40 配體

分化抗原40 與分化抗原40 配體(CD40/CD40L)廣泛存在于與動脈粥樣硬化相關的各種細胞，如內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞等關鍵細胞成分上，在正常動脈組織中沒有表達。CD40/CD40L 主要通過誘導一系列與動脈粥樣硬化發生有關的炎癥介質，如:黏附分子、細胞因子、基質金屬蛋白酶等，參與到動脈粥樣硬化斑塊發生、發展和破裂的全過程，被認為是這一炎癥進程的關鍵環節。他汀類藥物可以阻斷CD40/CD40L 信號系統，延緩動脈粥樣硬化的進程并穩定動脈粥樣斑塊［29］。

侯時昭等［29］研究發現CD40/CD40L 與痰瘀互結氣郁證證候具有顯著相關性，心痛方可明顯減低CD40/CD40L 表達(P ＜0.05)。范金茹［30］采用心痛方治療52 例冠心病合并頸動脈斑塊痰瘀互結氣郁證患者，治療前后白細胞、血小板上的CD40 及CD40L 以及白細胞與血小板總的CD40、CD40L 比較均有顯著性差異，推測該藥可能是通過降低CD40/CD40L 表達、影響PLT-WBC 相互反應、改善慢性炎癥，從而發揮其減緩甚至阻止動脈粥樣硬化進展的作用。

3.3 P 選擇素與P 選擇素糖蛋白配體1

血小板活化后其膜表面P 選擇素(P-sclectin，PS)表達增加。PS 是啟動炎癥反應并維持炎癥狀態的重要成分，與P 選擇素糖蛋白配體1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)結合發揮效應。PS/PSGL-1 可介導中性粒細胞-血小板、中性粒細胞-內皮細胞等細胞間反應;活化血小板、促進血栓形成;參與內皮損傷、介導炎癥細胞黏附使脂質沉著。PSGL-1 還可以轉導胞外信號，促進白細胞活化并使其穩定黏附［31］。

范金茹等［31］發現冠心病合并頸動脈粥樣硬化痰瘀互阻證患者血中PS、PSGL-1 水平明顯高于非痰瘀互阻證組(P ＜0.01)，且均明顯高于健康對照組(P ＜0.01)。

4 脂蛋白

脂蛋白ApoA-Ⅰ和α1-AT 是高密度脂蛋白最主要的結構成分，它是一種保護蛋白。ApoA-Ⅰ還是一種具有抗炎作用的負向時相蛋白，通過NF-κB/ⅠκB 信號通路作用于炎癥過程的多個環節而發揮抗炎保護作用［32］。α1-AT 是存在于人血漿中最重要的蛋白酶抑制物之一，可抑制蛋白溶酶活性，保護人體組織免受蛋白溶酶的破壞，常作為炎癥反應的標志物。α1-AT 在急性炎癥反應過程中可以增加2～3 倍［32］。

解華等［32］發現冠心病不穩定性心絞痛痰瘀互阻證(12 例)和氣虛血瘀證(22 例)患者的ApoA-Ⅰ蛋白表達水平明顯低于健康對照組(P ＜0.05)，氣虛血瘀證和痰瘀互阻證患者的α1-AT 蛋白表達水平明顯高于健康對照組(P ＜0.05)。

5 小結

通過文獻梳理，發現以上13 個炎癥指標與冠心病痰瘀互結證相關。分別是C 反應蛋白、同型半胱氨酸、6 個細胞因子(TNF-α、ⅠL-6、ⅠL-18、MMPS、MCP-1、M-CSF)、3 個免疫細胞膜分子(CD4CD4L、PSPSL、ⅠCAM-1)和2 個脂蛋白(ApoA-Ⅰ、α1-AT)。

現在公認C 反應蛋白與同型半胱氨酸是冠心病的獨立危險因素，從文獻數量上看，這兩個指標研究的數量也是最多。C 反應蛋白是非特異性炎癥最敏感的指標之一;同型半管氨酸是一種致炎因子，可以導致內皮損傷和炎癥因子分泌。大量研究證明痰瘀互結證患者血中這兩個因子水平顯著高于其他證型患者這說明痰瘀互結證患者體內炎癥損傷較為嚴重，是疾病發展到一定階段后的表現。

動脈粥樣硬化是造成冠心病的重要原因，其發生、發展與內皮系統損傷、單核/巨噬細胞遷移、黏附、泡沫化，纖維帽形成、破裂等一系列過程。以上指標有的涉及部分過程，例如MCP-1 影響單核/巨噬細胞遷移、黏附和泡沫化，ⅠCAM-1 與內皮受損相關，都屬于早期指標;MMPs 可以降解纖維帽內細胞基質，影響斑塊的穩定性，ⅠL-18 也與斑塊穩定性相關，都屬于中后期指標;PS 主要與血小板活化相關。有的指標參與動脈粥樣化硬化全過程，例如MCP-1、CD40 等。

ⅠL-6 是與冠心病相關的經典指標，但文獻顯示ⅠL-6 在痰瘀互結證患者血中水平未顯著高于其他患者，這可能是因為研究樣本的數量有限造成的，在以后的研究中，可以增加樣本數，進一步驗證。

以上大部分指標隨著健康人→非痰非瘀證→痰證/瘀證→痰瘀互結證依次升高(ApoA-1 降低)，這說明冠心病痰瘀互結證較其他證型患者炎癥損害程度大。

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