原發性肝癌預后影響因素的研究進展

陳一博，張俊晶，孟興凱

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院 普通外科，2.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010050）

原發性肝癌是一種發病率高且預后差的惡性腫瘤。半個多世紀以來，以外科手術切除為主要治療措施的應用及發展使得原發性肝癌的生存率明顯提高。但從上世紀90年代至今，縱然醫療技術不斷提高精進，面對持續升高的發病率[1]，原發性肝癌患者的生存率卻無顯著改善，總體5年生存率仍低于5%[2]。在眾多影響其預后的因素中，尤以腫瘤生物學特征、患者病理生理狀態和現行治療途徑更為突出，本文將主要圍繞以上三方面進行闡述，以期科學評估原發性肝癌預后，提高肝癌診療水平。

1 腫瘤生物學特征

諸多研究發現腫瘤的數目、起源、大小、有無血管侵犯及合并癌栓與否等因素與肝癌患者預后密切相關[3-5]。

1.1 腫瘤的數目

比較而言，多發性肝癌無瘤生存率總體低于單個結節者，更易發生術后復發轉移。Laurent等[6]研究顯示根治性切除術后單個結節無子灶的與多發性結節的5年無瘤生存率分別為37%和6%。盡管單個結節肝癌患者可獲得比多結節者更理想的預后，但對于后者能完整切除腫瘤的肝切除術則比其他治療更有益[7]。

1.2 腫瘤的起源

多結節肝癌分為單中心性發生（intrahepatic metastasis，IM）和多中心性發生（multicentric occurrence，MO）。IM是單一原發腫瘤在肝內播散轉移，肝切除術后早期復發，即在術后1年或2年以內，主要是由殘存在肝臟內的癌細胞，即單中心性發生引起。MO是各個結節單獨存在，擁有不同的基因型。術后2年以后的復發多是此種來源的。肝硬化起源的肝癌常常是多中心發生的，由于肝癌滋生的土壤（肝硬化及肝纖維化）和其他促癌因素繼續存在，這部分肝癌更容易在術后復發[8]。但MO所致復發的病人再切除術后的預后好于IM所致的復發者[9]，所以對于多中心來源多結節性原發性肝癌還是應該多爭取手術切除的機會，提高總的治療效果。現己有包括遺傳學檢測等多種途徑區分術后復發的兩者來源。

1.3 腫瘤的大小

許多學者認為大肝癌的預后較小肝癌更差，湯釗猷等[10]通過研究發現腫瘤＜5 cm的肝癌患者手術切除術后生存率明顯高于腫瘤＞5 cm的，同時解剖肝移植的病理標本時發現腫瘤越大其血管浸潤及轉移程度也越高。但楊連粵等[11]的多組研究顯示具有單個結節直徑大于5 cm，呈膨脹性生長，有包膜或假包膜等特點的孤立性大肝癌，其5年存活率與無瘤存活率與小肝癌相似。并通過對與肝癌侵襲性相關分子的研究發現，它們的表達與腫瘤的大小無關。同時吳孟超等[12]也認為小肝癌不一定是早期肝癌，不少小肝癌甚至微小肝癌亦會發生轉移。腫瘤的侵襲轉移能力在腫瘤發生時期就已決定，與腫瘤的大小并無必然聯系。國際抗癌聯盟（UICC）不斷修改肝癌的TNM分期標準，弱化了腫瘤大小在分期中的作用，而著重強調了血管侵犯的作用。

1.4 有無血管侵犯及合并癌栓

對于合并血管受侵的患者，在發現病情時已經受到癌細胞侵犯，發生了遠處轉移及早期肝內轉移。門靜脈受侵或癌栓形成是影響原發性肝癌預后的最為主要的獨立危險因素[13]，一旦合并門靜脈癌栓多提示預后不良。雖然目前普遍認為有門靜脈受侵或癌栓的肝癌患者手術無法達到根治性，但手術切除仍是最好的治療手段。文獻報道，接受手術切除病例的5年生存率可達20.0%，明顯高于同期非手術治療組[14]。相較于門靜脈主干癌栓形成，門靜脈一級分支及二級以上分支癌栓形成的患者行肝切除加癌栓切除術可獲得更好的療效。另外，微血管侵犯也是評估術后生存率的重要因素。因其只能在術后通過顯微鏡對切除標本進行觀察才能界定，而在術中無法用肉眼進行判斷，影響手術的根治性效果，是直接導致肝癌患者術后發生轉移復發的重要原因 。

2 患者病理生理狀態

肝癌患者的預后除在年齡、性別上呈現差異性外，其是否合并肝炎病毒感染及感染后病毒復制狀態、肝功能分級和免疫狀態等亦是重要影響因素。

2.1 病毒感染及復制水平

肝炎病毒感染是影響肝癌患者預后的重要因素。在我國以乙型肝炎病毒（HBV）感染為主，流行病學已證實HBV感染是導致肝癌的發生原因之一。當機體持續處于HBV感染狀態，免疫功能下降，使得腫瘤得以發生、發展。HBV-DNA可整合入肝細胞染色體，并通過激活MAPK、ERK、SAPK/JNK、PKB/Akt、JAK/STAT等激酶介導相關信號通路影響DNA修復過程，從而促進肝癌的發生與復發[15]。乙肝相關性肝癌患者的術后無瘤生存率低于無肝炎病毒感染的肝癌患者，而HBV的高復制狀態是復發的獨立危險因素[16]。

2.2 肝臟儲備功能

肝功能衰竭是導致肝癌患者術后死亡最常見最主要的原因，因而在術前精確的測定和評估肝臟儲備功能對于患者的預后意義重大。臨床上多采用Child-Pugh評分標準來進行分級，但其不能充分反映患者的肝臟儲備功能。目前國際上基本已公認吲哚青綠（ICG）排泄試驗的應用價值，臨床研究顯示ICG15分鐘滯留率越小，術后肝功能失代償率越低，預后較好[17]。單乙基甘氨酸二甲苯（MEGX）試驗的應用可不受肝血流的影響，對于一側門靜脈結扎、門體分流術后及門靜脈合并癌栓者均可應用，對預后有較好的預測作用。除系統評分、血清學試驗外，應用多維螺旋CT或MRI進行三維重建來測定肝臟及腫瘤體積亦對術前患者肝臟儲備功能綜合評估十分重要。

2.3 免疫狀態

免疫系統具有監控功能可及時識別和清除染色體畸變及基因突變的細胞，而一旦免疫系統紊亂或功能低下，腫瘤則可能就此發生。研究顯示，肝癌患者外周血T淋巴細胞亞群頻數較健康人而言分布明顯異常，患者細胞免疫抑制則肝癌的侵襲性增強、發展速度加快，與預后明顯相關[18]。手術切除后機體細胞免疫功能有改善傾向，且術后提高免疫功能或促進恢復治療，有助于降低術后復發率。

3 現行治療途徑

治療途徑包括手術、非手術（TACE、腫瘤消融、放射治療及全身藥物治療等）以及其他治療方（包括參加臨床研究）。其中外科手術一直在治療手段中占據主導地位，而分子靶向治療作為一種新興的方法具有積極的發展前景。

3.1 根治性治療方法

對于原發性肝癌患者，目前公認可能達到根治效果的治療方法只有三種：根治性肝切除術、局部消融治療及肝移植。部分肝切除術是治療肝癌首選方法。手術方式的選擇、切緣范圍、肝門阻斷方法與次數及術中輸血與否都是與肝癌預后的密切相關的外科因素。

目前對于手術方式是選擇解剖性肝切除還是非解剖性仍存在較大爭議。日本學者認為在直徑≤5 cm 的單發性肝癌中，解剖學切除更有優勢，解剖性肝切除的5年累積總生存率和無瘤生存率均高于非解剖性[19]。而另一日本學者則認為認為解剖學切除是理論的目的，在肝功能損傷的患者中，限制性切除提供了更長生存期[20]，對于合并肝硬化的肝癌患者，其肝臟再生能力有限，過多切除無瘤有功能的肝組織，很有可能引起術后肝衰竭，而且對患者術后短期恢復和長期預后都有負面影響，對于有些特殊位置的肝癌（如肝門部或下腔靜脈周圍），術中規則性肝切除難度大、風險高，肝癌切除也難以徹底，術后易引起嚴重并發癥。而對于復發肝癌的治療，再次肝切除在非解剖性中顯得更有可行性。總之兩種方式各有利弊，但都以保證殘肝量和切緣無腫瘤殘余為先，具體選用何種術式，應遵循個體化原則。

局部消融是原發性肝癌三大治愈性治療方法之一。對于小肝癌其治療效果可與手術切除持平。近年越來越受到臨床重視。具體方法眾多，治療原理多為通過物理或化學方法使腫瘤失活，非切除而似切除。以現代影像技術引導治療介質直達腫瘤，充分體現治療微創化。此類治療方法以射頻與微波消融應用最為普遍，傳統的無水酒精注射也列入局部消融治療范圍。治療過程微創化有利保持病人良好免疫力，也因此有利提高整體治療效果。

肝移植被認為是治療肝癌最有效的方法，以目前世界范圍內通用的Milan標準，接受肝移植患者的5年生存率可達58%～69%，甚至有達到75%的報道[21]。肝移植對原發性肝癌的治療效果在過去的認識中有些誤區。各種原因使早年的肝移植治療了一批晚期肝癌病例，讓人們對肝移植治療肝癌失去信心。近年臨床實踐證實，只要適當選擇病人，肝移植對原發性肝癌治療效果遠遠超出人們的期望。對于合并肝功能障礙又超出局部消融治療適應癥范圍的肝癌病人，則肝移植成為其唯一獲得治愈可能的治療方法。

3.2 分子靶向藥物治療

針對激活的癌基因及細胞信號轉導通路異常活化的分子靶向治療為個體化治療方案的選擇奠定了基礎，有望從根本上改善患者預后。這些信號通路包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路、表皮生長因子受體（EGFR）通路、PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路、絲裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）通路、IKB/NF-κB信號通路以及Wnt/β-catenin信號通路等。3.2.1VEGFR通路：肝癌是血供非常豐富的腫瘤，且表達VEGF這種強烈的血管生成因子。眾多研究發現VEGF與肝癌預后密切相關，綜合了16項研究1682例患者的meta分析顯示：血清VEGF高水平的患者預后不良。VEGF水平對評估患者恢復情況及判斷預后都很有意義[22]。

索拉非尼（Sorafenib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR2/3、Raf-1、B-Raf、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit等多個靶點，抑制血管生成并促進凋亡。國際多中心隨機對照III期研究顯示索拉非尼能延長患者生存時間（總生存時間：索拉非尼組10.7個月，安慰劑組7.9個月，HR:0.69，P＜0.001）。其亦是迄今唯一獲批治療肝癌明確有效的分子靶向藥物。臨床前研究顯示三重通路（VEGF、PDGF和FGF）血管激酶抑制劑Nintedanib[23]具有顯著抑制肝癌生長的活性，它通過解除抑癌基因SHP-1的自我抑制這種新近發現的抗癌機制，實現抑制血管激酶活性，其臨床前景值得期待。

3.2.2EGFR通路：EGFR（ErbB1或Her1）、ErbB2（Her2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）均屬于受體酪氨酸激酶家族成員，其自身磷酸化后可激活大量下游信號通路。EGFR過表達與肝癌預后不良密切相關，新近研究顯示，肝臟巨噬細胞內過表達EFGR的肝癌患者生存率低，且該研究顯示EGFR在非腫瘤細胞中既具有促進腫瘤形成的作用[24]。

西妥昔單抗（Cetuximab）是一種特異性表皮生長因子受體，臨床前研究顯示其可抑制Her2細胞株的生長，但臨床研究[25]中其并沒有使患者病情緩解或延長生存時間，結果并不盡如人意。近來有學者[26]應用銅綠假單胞菌注射液（PAMSHA）抑制上皮間質轉化（EMT）作用于EGFR/Akt/IκBβ/NF-κB通路，在肝癌侵襲和轉移方面有著重要影響，其有望成為臨床治療的一項新的選擇。

3.2.3PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路：該通路與細胞增殖和細胞凋亡密切相關，其異常活化可以抑制誘發細胞凋亡的多種刺激，促進細胞周期進展，使細胞異常生長和增殖，同時參與血管形成，在腫瘤的形成和發展中扮演重要的角色，并參與腫瘤的侵襲和轉移。生存分析表明,Akt、mTOR任一因子磷酸化水平升高均與無病生存期降低有關。對肝癌切除標本的細胞分析與臨床治療效果的關系研究顯示，Akt異常磷酸化是導致早期復發和預后不良高危因素[27]。

臨床前研究顯示，linifanib是一種多激酶抑制劑可以誘導肝癌細胞自我吞噬并抑制PDGFR-β、Akt/mTOR及Mek/Erk等信號通路[28]。還在試驗階段的制劑還包括：rapamycin、perifosine等。已經進入臨床研究藥物有everolimus、temsirolimus等，其結果令人期待。

總之，在肝癌當前診療環節中，仍應遵循早發現、早診斷、早治療的方針，在外科治療為主導的前提下呼吁更有效的綜合治療手段，以深入認識腫瘤生物學特征為基礎，為患者制定更加規范化和個體化的治療方案，以期提高肝癌患者的預后。

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