三陰性乳腺癌與雄激素的相關性研究

龐華靖

（丹江口市衛生學校附屬醫院檢驗科，湖北 442700）

三陰性乳腺癌與雄激素的相關性研究

龐華靖

（丹江口市衛生學校附屬醫院檢驗科，湖北 442700）

目的探討三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌患者間睪酮和雄激素受體（AR）水平的差異及臨床意義。方法按照納入標準選取該院經病理確證為原發性乳腺癌的患者，共92例女性患者，其中三陰性乳腺癌42例，非三陰性乳腺癌50例，統計分析三陰性與非三陰性乳腺組患者年齡、組織學分級、病理分期、血清睪酮水平和AR的差異。結果三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組比較，三陰性乳腺癌組血清睪酮水平低于非三陰性乳腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05）；三陰性乳腺癌組AR陽性率為57%，非三陰性乳腺癌AR陽性率為82%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論雄激素和AR可能成為三陰性乳腺癌新的治療突破點。

睪酮； 雄激素； 雄激素受體； 三陰性乳腺癌

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，多數研究認為其發病率的增加與雌激素有關［1］，雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）已成為了臨床病理常規檢測項目，根據ER，PR，人類表皮生長因子受體2（HER2）的表達水平，將乳腺癌分為了三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌。然而，雄激素和雄激素受體（AR）在乳腺癌生物學中的作用以往一直是臨床上和基礎研究中被忽略的領域［2］。目前，已有多項研究關注乳腺癌與睪酮的關系［3－6］，而關于睪酮與三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌之間的研究，少見報道。本研究旨在分析三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌之間血清睪酮水平和AR的差異，以發現治療三陰性乳腺癌新突破點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年12月于本院就診的乳腺癌患者，納入條件：在本院首次診斷為原發性乳腺癌的患者；未行手術及化療前檢測了血清睪酮水平；無其他伴發疾病；未服用性激素類藥物；非少數民族；病理類型為浸潤性乳腺癌。共有三陰性乳腺癌患者42例納入研究，年齡范圍29～73歲，平均（45.75±9.24）歲。另外從同期符合納入條件的非三陰性乳腺癌患者中隨機抽取50例作為非三陰性乳腺癌組，年齡范圍30～64歲，平均（46.98±8.78）歲。

1.2 方法

1.2.1 血清標本采集 采集空腹靜脈血2～3mL，4h內分離血清后置－20℃冰箱保存待測。一次性復融后用化學發光法測定血清睪酮水平，試劑為美國DPC公司提供的原裝試劑，儀器為美國DPC公司的Immulite發光儀。

1.2.2 組織學分級方法及病理分期 使用Nottingham聯合組織學分級方法進行組織學分級；使用美國癌癥聯合委員會，乳腺癌TNM分期方法進行病理分期。

1.2.3 免疫組化檢測AR 采用免疫組化SP法檢測92例乳腺癌石蠟組織中AR的陽性表達情況，并分析三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌的陽性表達的差異。主要免疫組化試劑包括兔抗磷酸化AR（Ser578）多克隆抗體，購自北京博奧森生物技術有限公司。

1.3 統計學處理 采用Excel 2003軟件錄入三陰性乳腺癌組及非三陰性乳腺組共計92例患者的年齡、組織學分級、病理分期、血清睪酮水平和AR免疫組化結果，導入SPSS17.0統計軟件，統計學檢驗水準ɑ＝0.05。混雜因素控制方法：采用兩獨立樣本t檢驗檢測兩組樣本年齡總體均數是否存在差異，采用完全隨機設計行×列表資料的χ2檢驗檢測兩組樣本組織學分級，病理分期總體分布是否存在差異。采用完全隨機設計兩樣本資料的秩和檢驗分析三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組血清睪酮水平總體分布是否存在差異。采用χ2檢驗分析三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組AR陽性率是否存在差異。

2 結 果

2.1 兩組年齡、組織學分級和病理分期的比較 經兩獨立樣本t檢驗分析，兩組年齡總體均數比較，差異無統計學意義（P＝0.966）；兩組樣本組織學分級構成分布比較，差異無統計學意義（P＝0.390）；兩組臨床分期構成分布比較，差異無統計學意義（P＝0.293），見表1。

2.2 兩組樣本血清睪酮水平 三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組血清睪酮水平比較，三陰性乳腺癌組血清睪酮水平低于非三陰性乳腺癌組，差異有統計學意義（P＝0.032＜0.05）。

2.3 兩組AR陽性率的比較 顯示三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌AR陽性率比較，三陰性乳腺癌組的AR陽性率低于非三陰性乳腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討 論

乳腺癌的發生發展與體內性激素的水平密切相關。有研究認為雄激素對于乳腺細胞起到一種保護作用，過表達AR明顯地抑制雌激素途徑引起的乳腺上皮細胞增殖，但乳腺癌MCF－7細胞如轉染突變的AR，則沒有此現象［7］。Dimitrakakis等［8］在動物實驗中發現，正常雌性猴子在接受AR拮抗劑使AR阻斷后，乳腺上皮細胞發生兩倍以上的增殖，此外在卵巢切除的猴子給予標準劑量的雌激素替代治療中，生理劑量的雄激素能夠減少雌激素引起的乳腺上皮細胞增殖，進一步證實雄激素是通過降低ERa、提高ERI3表達而參與保護乳腺上皮細胞的。

本研究中，為了排除由于三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組兩樣本之間年齡、組織學分級、病理分期的不同而導致的誤差，故做了相應統計學分析，統計分析顯示兩組之間年齡、組織學分級、病理分期的差異無統計學意義（P＞0.05），兩組間血清睪酮水平比較，三陰性乳腺癌組低于非三陰性乳腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05）。免疫組化顯示三陰性乳腺癌組AR陽性率低于非三陰性乳腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05）。從三陰性乳腺癌組血清睪酮水平和AR陽性率均低于非三陰性乳腺癌組可推測雄激素對乳腺癌患者而言中是一種有利的因素，與文獻報道相符［7－8］。雄激素和AR可能成為三陰性乳腺癌新的治療突破點。

臨床上，雄激素可用于對雌激素治療失敗的乳腺癌，這說明雄激素的作用不單純是針對垂體促性腺激素的分泌，還可能通過直接的作用抑制腫瘤細胞的生長。雄激素一般與靶器官上的AR結合后方能發揮其作用［9］。已有的文獻報道，AR在乳腺癌中的表達率為35%～90%［10－11］，與ER或PR的表達相當甚至高于這兩者［12－13］。AR在乳腺癌中多表現為：腫瘤體積小的陽性率高；淋巴結無轉移的陽性率高；組織學分級低的陽性率高；ER、PR陽性的陽性率高等［14－17］。這預示著在腫瘤發現越早、惡性程度越低的情況下AR的表達陽性率就越高，AR陽性者可能預示著乳腺癌患者預后較好。Boccuzzi等［18］曾報道大劑量（200nmol/L）雙氫睪酮（DHT）有通過ER介導的刺激MCF－7細胞增生的作用，小劑量DHT則起抑制作用。

目前，已有相當部分研究證實了AR在乳腺癌以及在三陰性乳腺癌中的作用。最新研究發現，AR陰性的三陰性乳腺癌能夠提示較早復發的可能性［19］，采用最低毒性劑量的雄激素抗體比卡魯胺治療AR陽性，雌、孕激素陰性的轉移性乳腺癌具有19%的臨床獲益率［20］，AR可能成為三陰性乳腺癌的一種預后標志物［21］，但是這幾項研究均未列入非三陰性乳腺癌或雌、孕激素陽性的乳腺癌患者作為對照。

本研究以非三陰性乳腺癌作為對照，研究了三陰性乳腺癌的睪酮水平和AR陽性率，為將來研究雄激素和AR與三陰性和非三陰性乳腺癌的關系打下基礎，探索發現雄激素和AR成為三陰性乳腺癌新的治療靶點。

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The correlation between triple negative breast cancer and androgen

Pang Huajing
（Department of Clinical Laboratory，Affiliated Hospital of Health school of Danjiangkou City，Danjiangkou，Hubei 442700，China）

ObjectiveTo investigate the difference of serum testosterone and androgen receptor（AR）concentrations between triple negative breast cancer patients and non－triple negative breast cancer patients and its clinical significance.differences and clinical significance.MethodsAccording to the inclusion criteria，a total of 92female patients were enrolled in the study including 42 patients with triple negative breast cancer and 50patients with non－triple negative breast cancer.The patients recruited all seeked medical advice in hospital and diagnosed with primary breast cancer by using pathological method.Age，histological grade，pathological stage，serum testosterone and AR concentrations were compared between triple negative breast and non－triple－negative group and statistically analyzed.ResultsCompared between triple negative breast and non－triple－negative group，the serum testosterone concentrations of triple negative breast was lower and the difference were statistically different（P＜0.05）；AR－positive rate of triple negative breast cancer group was 57%，AR－positive rate of non－triple－negative breast cancer was 82%，the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionAndrogen and AR may be a prognostic therapeutic target in triple negative breast cancer.

testosterone； androgen； androgen receptor； triple negative breast cancer

10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.019

A

1673－4130（2015）03－0331－03

2014－10－15）

龐華靖，男，主管檢驗師，主要從事臨床檢驗研究。