新生兒腦脊液先天性癥狀性巨細胞病毒DNA陽性與腦損傷的相關性*

曹慧春， 彭華保， 劉海峰， 車 玲， 邱秀琴

(南華大學附屬郴州市第一人民醫院北院， 湖南 郴州 423000)

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新生兒腦脊液先天性癥狀性巨細胞病毒DNA陽性與腦損傷的相關性*

曹慧春， 彭華保*， 劉海峰， 車 玲， 邱秀琴

(南華大學附屬郴州市第一人民醫院北院， 湖南 郴州 423000)

目的： 探討先天性癥狀性巨細胞病毒(CMV)感染新生兒，腦脊液(CSF)CMV 脫氧核糖核酸(DNA)是否陽性與腦損傷的相關性。方法: 抽取36例先天性癥狀性CMV感染患兒CSF，采用聚合酶鏈式反應法(PCR)檢測CMV DNA，應用頭顱B超(cUS)和核磁共振(MRI)技術觀察患兒腦損傷情況，分析患兒腦損傷與CSF CMV DNA的相關性。結果: 36例患兒中CSF CMV DNA陽性15例(41.7%)，影像學檢查發現腦損傷11例(30.6%)，CSF CMV DNA陽性組腦損傷6例，陰性組腦損傷5例，相關性分析結果顯示CSF CMV DNA與腦損傷無相關性(P=0.465，OR=1.681)。結論： 先天性癥狀性CMV感染患兒CSF CMV DNA是否陽性與腦損傷無關。

巨細胞病毒；脫氧核糖核酸；腦脊液；磁共振成像；超聲檢查,多普勒,經顱；新生兒

先天性癥狀性巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是發展中國家最常見的宮內感染性疾病，亦是兒童神經系統發育障礙的主要病因，約11%～13%為癥狀性感染，感染患兒80%可能出現精神運動發育異常和聽力損傷等后遺癥，而伴頭顱影像學異常的先天性癥狀性CMV感染患兒后遺癥發生率高達90%[1-2]。頭顱磁共振(magnatic resonance imaging，MRI)和頭顱B超(cranial ultrasound,cUS)是檢測CMV腦損傷的常用手段，聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)檢測腦脊液(CSF) CMV 脫氧核糖核酸(deoxynucleic acid,DNA)是診斷顱內感染的重要指標[4]，但兩者相關性的文章少見報道。本研究選擇先天性癥狀性CMV感染新生兒為研究對象，應用頭顱MRI及cUS檢測有無腦損傷，PCR檢測CSF CMV DNA，探討CSF CMV DNA與腦損傷的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年1月～2014 年1月新生兒科收治的先天性癥狀性CMV感染患兒36例，男性 22例，女性14例，平均胎齡(34.2±4.6)周，平均入院日齡(5.3±4.0)天。所有患兒均于明確CMV感染后行腰椎穿刺檢測CSF CMV DNA并行cUS及頭顱MRI檢查。先天性癥狀性CMV感染診斷符合1999年中華醫學會兒科學分會感染消化學組制定的巨細胞病毒感染診斷方案[3]。排除合并中重度窒息、三度以上產傷性顱內出血，合并弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒感染患兒。

1.2 方法

1.2.1 血液標本收集 消毒皮膚后取靜脈血2 mL立即送檢。腰椎穿刺收集CSF，避免穿刺時損傷，留取2 mL立即送檢。CMV DNA檢測儀器采用達安DA7600熒光定量PCR儀(中山大學達安基因股份有限公司)，試劑采用人巨細胞病毒(HCMV)核酸擴增熒光定量檢測試劑盒(中山大學達安基因股份有限公司)，按照說明書進行操作。

1.2.2 頭顱影像學檢查 采用日本ALOKA SSD-210彩色B超，頭顱探頭型號：9120；頭顱MRI采用Signa HBe 1.5T磁共振(美國通用電氣公司制造)。檢查前15 min，予口服水合氯醛0.3 mL/kg鎮靜使患兒處于睡眠狀態。

1.3 統計學處理

應用SPSS 18.0軟件，計數資料采用率(%)，兩組比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像學結果

36例患兒中11例頭顱影像學異常，其中顱內鈣化8例，腦室擴張7例，腦實質囊腫6例，多小腦回3例，白質病變2例，海馬發育不良1例。見表1。

表1 11例CMV感染患兒cUS和頭顱MRI結果Tab.1 Cerebral ultrasound and MRI results of 11 infants with CMV infection

2.2 CSF CMV DNA與腦損傷的相關性

36例患兒中，CSF CMV DNA陽性15例(41.7%), 陰性21例(58.3%)。見表2。相關性分析結果顯示CSF CMV DNA與腦損傷性無相關性(P=0.465，OR=1.681)。見表2。

3 討論

CMV為雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科，是最常見的宮內感染病因。由于因神經元和神經膠質細胞形成于胎齡8～20周，發生于不同妊娠期的CMV感染，可引起不同的腦損傷，感染發生越早，腦損傷愈嚴重。妊娠18周以前胎兒發生CMV感染，頭顱影像學以無腦回伴皮層薄、小腦發育不良、腦室擴張多見；妊娠18～24周發生CMV感染可導致神經元遷移異常，影像學表現以多小腦回、小腦發育不良、腦裂畸形多見，腦室擴張亦可發生，但常較胎齡18周以前感染者輕；妊娠26周后，因神經元已發育較成熟，神經細胞遷移已完成，此后感染以腦室周圍鈣化、顱內出血多見[4]。cUS是評估新生兒頭顱損傷最安全、非侵入性檢查技術，其床旁技術的開展使病情危重的患兒也能得到及時的診斷，且可用于對遠期預后的評估，但對CMV所致皮層腦回、腦溝、白質病變、髓鞘化病變不敏感[5]。頭顱MRI則可彌補cUS對上述疾病不敏感的缺點，還可提供頭顱詳細的解剖和功能信息，目前推薦對確診CMV感染的嬰兒都應行頭顱MRI檢查。

表2 CSF陽性組與陰性組腦損傷發生率的比較(n，%)Tab.2 Comparison of brain lesion incidence between infants with positive and negative CNS CMV DNA

CMV感染中樞神經系統的機制未完全明了。Kawasaki等通過鼠CMV感染模型發現，鼠CMV對神經細胞有直接損傷作用，且發育期大腦較成熟大腦更易損傷。另有研究認為，胎兒的免疫狀態是決定是否出現腦損傷的重要因素。本研究結果顯示CSF CMV DNA與腦損傷性無相關性(P=0.465，OR=1.681)，CSF CMV DNA陽性未出現腦損傷，可能與感染發生于妊娠晚期，胎兒免疫能力已相對較完善有關。而CSF CMV DNA陰性患兒存在腦損傷，可能與感染發生于妊娠早期有關，而妊娠后期隨機體免疫功能增強，CSF中病毒被機體吞噬致CSF CMV DNA陰性。總之，CSF CMV DNA陽性提示顱內感染，但頭顱影像學可無異常，CSF CMV DNA陰性結果不能否定曾存在腦損傷。

本組研究共11例存在頭顱影像學異常，其中小腦發育不良2例，腦實質囊腫6例，多小腦回3例，白質病變2例，海馬發育不良1例，腦室擴張7例，認為其感染可能發生于胎齡24周前，單純顱內鈣化2例，認為其感染可能發生于妊娠26周后。cUS發現顱內鈣化8例，其中2例頭顱MRI未發現鈣化影。cUS發現腦室擴張7例，3例腦室周圍囊腫，MRI均證實。但頭顱MRI所示3例顳葉角囊腫，cUS僅發現1例。頭顱MRI所示2例白質病變，cUS僅1例提示可疑白質病變，另1例未證實。頭顱MRI所示多小腦回、小腦發育不良及海馬發育不良，cUS均未發現。提示頭顱MRI對腦室白質、顳葉囊腫、小腦發育不良、皮層病變的診斷優于cUS，而cUS診斷腦實質鈣化較頭顱MRI有優勢。

綜上，CMV感染可引起腦損傷，CSF CMV DNA可作為診斷顱內感染的指標，但CMV DNA是否陽性與腦損傷無相關性， cUS和MRI是診斷CMV腦損傷的重要手段，對CMV感染患兒推薦行cUS和頭顱MRI聯合檢查。

[1] Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection[J]. Rev Med Virol, 2007 (5): 355-363.

[2] Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus infection[J].Rev Med Virol, 2007 (4):253-276.

[3] 中華醫學會兒科學分會感染消化學組．巨細胞病毒感染診斷方案[J]．中華兒科雜志, 1999 (7):441．

[4] Barkovich AJ, Lindan CE. Congenital cytomegalovirus infection of the brain:imaging analysis and embryologic considerations[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 1994(15):703-715.

[5] Ancora G, Lanari M, Lazzarotto T, et al. Cranial ultrasound scanning and prediction of outcome in newborns with congenital cytomegalovirus infection[J].Pediatr, 2007 (2):157-161.

[6] Kawasaki H, Kosugi I, Arai Y, et al. The amount of immature glial cells in organotypic brain slices determines the susceptibility to murine cytomegalovirus infection[J]. Lab Invest, 2002 (10):1347-1358.

[7] Jose R,Gregory A,Clifford MD,et al.Cytomegalovirus encephalitis[J]. Annals of Internal Medicine, 1996(7):577-587.

(2015-01-15收稿，2015-03-10修回)

中文編輯：吳昌學；英文編輯： 趙 毅

Correlation between Virus DNA in Neonate Cerebrospinal Fluid Infected by Congenital Symptomatic Cytomegalovirus and Brain Lesions

CAO Huichun, PENG Huabao, LIU Haifeng, CHE Ling, QIU Xiuqin

(NorthHospitalofChenzhouFirstPeople'sHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Chenzhou423000,Hunan,China)

Objective: To investigate the correlation between the brain lesions and cytomegalovirus (CMV) deoxyribonucleic acid (DNA) in the cerebrospinal fluid (CSF) of newborns with symptomatic congenital infection. Methods: A total of 36 newborns with symptomatic CMV infection were analyzed for the presence of CSF CMV DNA by Polymerase chain reaction (PCR), and went through cerebral magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound (US). The correlation between the neuroimaging findings and CSF CMV DNA was examined. Results: Of the 36 newborns, 15 (41.7%) had positive CSF CMV DNA, and abnormal MRI and US imaging were noted in 11 cases (30.6%). 6 newborns with imaging abnormalities in the positive CSF CMV DNA group, 5 with imaging abnormalities in the negative group. CSF CMV DNA was not associated with brain lesions(P=0.465，OR=1.681). Conclusions: CSF CMV DNA of congenital symptomatic CMV infected newborns being positive or not dose not correlate with any CNS findings in newborns with brain lesions.

cytomegalovirus; deoxyribonucleic acid; cerebrospinal fluid；magnetic resonance imaging; ultrasonography, Doppler, transcranial；neonatal

時間：2015-05-21

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150521.1307.026.html

R722.13

A

1000-2707(2015)05-0524-03

*通信作者 E-mail:by_phb@sina.com