補腎疏肝和血法對不同年齡段卵巢低反應患者卵巢功能的影響*

潘艷芳 李秀然 雷潔瑩

廣州中醫藥大學附屬廣州市中醫醫院婦科 (廣州 510130)

補腎疏肝和血法對不同年齡段卵巢低反應患者卵巢功能的影響*

潘艷芳 李秀然 雷潔瑩△

廣州中醫藥大學附屬廣州市中醫醫院婦科 (廣州 510130)

目的：探討補腎疏肝和血法對不同年齡段卵巢低反應患者卵巢功能改善的情況。方法：以35歲為分界線將86例卵巢低反應性患者劃分為小于35歲(A組)41例，大于35歲(B組)45例。兩組均給予補腎疏肝和血中藥，每日1劑，經期停用，共3周期。結果：治療3周期后2組患者基礎雌二醇(bE2)下降，卵巢間質基礎血流速度峰值(bPSV)、抗苗勒氏管激素(AMH)均上升，且A組患者較B組患者更加顯著；同時與之前比較A組患者基礎卵泡刺激素(bFSH)下降、竇卵泡計數(AFC)上升，而B組患者則無明顯改善。結論：在相同用藥時間內補腎疏肝和血中藥對年輕患者卵巢功能改善明顯，對于高齡者療效較差。

在輔助生殖技術治療過程中，卵巢低反應(poor ovarian response, POR)發生率9%～24%[1]。因此類患者無法獲得足量的優質卵子及胚胎，造成患者心理壓力增大、經濟負擔加重。年齡是POR一個公認的重要影響因素，高齡婦女發生率較高，但卵巢低反應也會出現在年輕患者中。郭靜等[2]研究發現POR的發生率在總體人群中為9.7%，在年齡<30歲的病人中為5.9%，在年齡≥30～<35歲的病人中為8.7%，在年齡≥35～<40歲的病人中為14%，在年齡≥40歲的病人中為25.8%；臨床妊娠率為54.1%，早期自然流產率為11.3%。陳子江等[3]報道卵巢低反應、卵巢早衰等過程相關基因存在部分交叉，POR有進一步發展為卵巢早衰可能，對女性危害較大。目前針對POR已有較多改善其反應性的方案應用于臨床，但尚未形成一套行之有效的、公認的臨床方案。中醫中藥在調經、種子、安胎方面療效顯著，洪艷麗等認為中藥通過多靶點、整體調節作用，在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)過程中能與外源性促性腺激素協同作用[4]。經多年臨床實踐我們發現不同年齡段POR患者對中藥治療效果有所差異。本文回顧性總結分析我科常用的補腎疏肝和血中藥方劑對低齡及高齡不同患者卵巢功能的影響，報道如下。

臨床資料 選擇2014年7月～2015年7月在廣州市中醫醫院及廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科門診就診的卵巢低反應性患者。納入研究共86例患者，年齡在24～44歲，按年齡35歲為界分為兩組，其中<35歲(A組)41例，≥35歲(B組)45例。其中A組體質量指數(BMI)為22.47±1.81，B組為22.69±2.13；超促排卵周期次數A組為1.33±0.41，B組1.41±0.49，兩者差異均無統計學意義(p>0.05)。由于既往的盆腔炎、子宮內膜異位癥或卵巢囊腫手術史、自身能免疫性疾病、放化療史可能與該病發生有密切關系，兩組在上述方面差異無統計學意義(p>0.05)[5]。

西醫診斷標準 參照博洛尼亞共識[6]：高齡(≥40歲)或存在卵巢反應不良的其它危險因素；前次IVF周期POR,常規方案獲卵數≤3個；卵巢儲備下降(AFC<5～7個或AMH<0.5～1.1mg/L)；如果年齡<40歲或卵巢儲備功能檢測正常, 患者連續2個周期應用最大化的卵巢刺激方案仍出現POR也可診斷； 至少滿足以上2條即可診斷為卵巢低反應。

中醫辨證 參照第六版《中醫診斷學》、《中醫婦科學》教材，以及衛生部制定發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》(第二輯)擬定證屬腎虛肝郁兼血瘀者，癥見：婚久不孕，月經遲發，或停閉不行，經量少，色暗，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，經前煩躁易怒，或胸脅乳房脹痛，或精神抑郁，善太息，舌質淡暗，或有瘀點，苔白，脈沉細或弦細。

排除標準 先天性性腺發育不全；染色體異常者；合并其他內分泌疾病，如高泌乳素血癥、席漢氏綜合癥等；嚴重心、肝、腎功能不全者；患有精神方面疾病而無法合作者。

治療方法 兩組患者均在月經周期第4天開始口服我科自擬方補腎疏肝和血方，藥物組成如下：鹿角膠(烊)、桑寄生、枸杞子、白術各15g，紫河車粉1.5g(沖服)，菟絲子20g，覆盆子、女貞子、柴胡、佛手、丹參各10g，當歸8g，炙甘草3g。所有藥物來源由中藥房代煎，真空裝袋，1d1劑，煎成300mL分兩袋，每袋150mL，患者自行加熱早晚飯后溫服1袋，經期停用，共治療3個周期。

療效標準 兩組患者入組時和治療3周期后月經周期第2～3天早晨空腹抽靜脈血查FSH、E2、AMH，同時行陰道彩超監測bPSV、卵巢AFC。

統計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行數據分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

治療結果 血清學指標比較 兩組患者用藥前bFSH、bE2、AMH差異無統計學意義(P>0.05)。服藥3周期后，兩組患者bE2值較治療前均下降、AMH值均較治療前上升(均P<0.05)，且A組患者bE2值下降、AMH值上升較B組患者更顯著(P<0.05)；同時，服藥3周期后，A組患者bFSH顯著下降(P<0.05)，而B組患者bFSH較治療前則差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者血清學指標比較

超聲學檢查結果比較 兩組患者用藥前bPSV、AFC差異無統計學意義(P>0.05)。服藥3周期后，2組患者bPSV均上升，且A組上升較B組更顯著(P<0.05)；同時服藥3周期后A組患者AFC增多(P<0.05)，而B組患者AFC較治療前則差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 用藥前后兩組患者超聲學檢查比較

討 論 卵巢低反應病因未明，本研究統計發現卵巢手術史或內異癥病史對卵巢功能影響較大(26.67～26.83%)，高齡患者無明確病史者多見(28.89%)。卵子是不可再生資源，隨著年齡的增長，異常染色體增多、卵巢間質細胞功能老化和微環境的失衡，顆粒細胞凋亡增加，卵母細胞的數量和質量逐漸下降,對外源性促性腺激素(Gn)反應性下降，這個過程在35歲后開始加速，≥40歲患者卵子的染色體變異率高達95.8%[7]。而不同個體卵巢衰減的速度也不同。何鉆玉等[8]研究發現即便在小于35歲的年輕患者中，卵巢低反應的發生率亦可達9%～19.7%。但有學者提出與高齡POR患者相比，年齡<35歲的年輕POR患者是一組獨有的人群，卵子質量較好，妊娠率較高[9]。本研究將進一步探討我科常用補腎疏肝和血方治療不同年齡段POR患者卵巢功能變化的差異。

中醫學對該病的認識散見于近年的文獻報道，根據患者癥狀多歸屬于“不孕癥”、“月經后期”、“月經過少”，“月經前后不定期”、嚴重者甚則“閉經”等病。究其病機大部分學者從“腎虛”的角度出發。《內經》曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”年齡是影響卵巢反應性的一大因素，深究其因，實為腎虛導致。張榮等[10]過聚類分析發現卵巢低反應患者中醫證型主要為肝郁腎虛、腎氣陰兩虛、脾腎陽虛3種證型，其中肝郁腎虛證最多。王錚等[11]研究認為在補腎的同時，佐以益氣養血活血中藥，可提高卵巢反應性、改善子宮內膜容受性。我科在長期臨床實踐認為該病本質為腎虛肝郁血瘀，并總結出針對該病有效方藥，取得良好的臨床療效。方中鹿角膠壯腎陽、益精血、調沖任，紫河車溫腎補精、益氣養血，“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味”，兩者均為血肉有情之品，峻補元陰元陽，為君藥。菟絲子、桑寄生、覆盆子溫腎助陽；枸杞子、女貞子滋補肝腎，共為臣藥。柴胡、佛手疏肝理氣，白術健脾運濕，使滋補藥物補而不膩；“精血同源”、“精血相生”，通過鹿角膠、紫河車補益腎精達補血之效，合當歸、丹參補血行血以和血調經，為佐藥；炙甘草調和諸藥。全方補而不膩，溫而不燥。對于中藥治療卵巢低反應性的研究已有較多報道，且療效確切。如沈明潔等[12]采用補腎健脾中藥治療體外受精胚胎移植中卵巢低反應患者3個月后患者bFSH及AFC較治療前有明顯改善，且優于對照組；經微刺激方案促排卵后中藥組獲卵數及優質胚胎數均增多，提示補腎健脾中藥可能通過改善卵巢儲備功能而影響卵巢的反應性。鄧遠征等[13]運用補腎疏肝活血法治療卵巢儲備功能下降，發現治療后患者的血E2、FSH、LH降低，明顯改善卵巢功能，恢復患者月經周期、改善臨床癥狀甚至促進生育。可見中藥治療可明顯改善POR患者卵巢儲備功能，提高卵巢反應性，但對于不同年齡段運用中藥治療療效是否存在差異卻未見有研究報道。

本研究通過年齡分層分析得出：經補腎疏肝和血中藥方治療3周期后無論高齡或低齡卵巢低反應患者都出現bE2下降、AMH和bPSV上升，且低齡組患者較高齡組患者更加顯著；同時低齡患者bFSH下降、AFC上升，而高齡患者此兩項指標無明顯改善。分析該中藥方可能通過增大低齡患者卵巢間質基礎血流速度峰值、增加竇卵泡數量，使得AMH水平上升,從而抑制FSH分泌，血清E2水平下降，改善了卵巢儲備功能，增強卵巢反應性。而對于高齡患者療效卻出現了不同程度差異性。總體來說，補腎疏肝活血方仍對高齡患者卵巢反應性有所改善，提高了患者bPSV、降低了卵巢反應預測的較早期指標bE2，并使得客觀血清學指標AMH上升，雖然患者AFC暫時無明顯增長，且用藥后bE2仍然高于正常范圍，但有改善趨勢，考慮可能是中藥改善卵泡周圍老化的環境,為卵泡提供更好的發育、成熟環境，使得休眠的初級卵泡、竇前卵泡得到更好發育，從而出現反映卵巢功能的早期指標好轉。該研究只觀察3個用藥周期之后情況，若對于高齡患者延長用藥時間是否能達到更好療效，有待進一步研究。

卵巢低反應病因病機復雜，涉及年齡、排卵相關的遺傳背景、卵泡發育成熟的內分泌背景、既往手術對卵巢的損傷、嚴重的盆腔及卵巢周圍粘連等多種因素[14]。在相同用藥時間內中藥對年輕患者卵巢功能改善明顯，對于高齡者療效較差，在臨床工作中對有POR高危因素的患者應建議其盡早生育；無論高齡或是低齡患者在進行IVF-ET或ICSI前監測相關指標，若有卵巢低反應性發生可能性時應積極給予中醫中藥治療，以期改善卵巢功能、提高卵巢對Gn反應性；既往有POR病史者也可配合中藥積極治療，防止POR向卵巢早衰方向發展，有著積極臨床意義。

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(收稿2015-09-01；修回2015-09-29)

*廣東省廣州市中醫藥和中西醫結合科技項目(20152A011009)

卵巢低反應/中醫藥療法 @補腎疏肝和血

R711.75

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.12.013

△廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科(廣州 510403)