晚期肺癌不同中醫證型化療后骨髓抑制規律性的研究

劉麗榮 張海波 張馥麗 朱燕娟 廣東省中醫院（廣州510120）

由于吸煙、環境污染等因素，我國肺癌發病率逐年增高，現發病率、病死率位居惡性腫瘤的第1位。約70%～80%肺癌患者臨床確診時已是Ⅲ、Ⅳ期。化療是晚期肺癌常見治療方法，以鉑類為基礎的雙藥化療方案為標準治療方案。骨髓抑制是化療最常見的不良反應，是造成患者不能按時足量完成化療，或導致嚴重感染而死亡的重要原因。本研究通過探討晚期非小細胞肺癌不同中醫證型化療后骨髓抑制的規律性，為中醫藥防治化療后骨髓抑制提供理論依據。

臨床資料 觀察病例共145例均來源于2013年1月～2015年5月在廣東省中醫院腫瘤科和廣東省人民醫院肺科的住院患者。145例，男94例，女51例，其中氣虛痰濕組男29例，女17例；陰虛熱毒組男15例，女10例；氣陰兩虛組男25例，女14例；氣血瘀滯組男25例，女10例。年齡38～70歲，平均年齡55.9歲。病理類型鱗癌48例，腺癌92例，其他5例，其中氣虛痰濕組鱗癌15例，腺癌29例，其它2例；陰虛熱毒組鱗癌8例，腺癌17例；氣陰兩虛組鱗癌12例，腺癌25例，其它2例；氣血瘀滯組鱗癌13例，腺癌21例，其它1例。臨床分期：IIIB21例，Ⅳ124例，其中氣虛痰濕組IIIB期6例，Ⅳ期40例；陰虛熱毒組IIIB期4例，Ⅳ期21例；氣陰兩虛組IIIB期6例，Ⅳ期33例；氣血瘀滯組IIIB期5例，Ⅳ期30例。體力狀況評分：PS 0分59例，PS 1分86例，其中氣虛痰濕組PS 0分18例，PS 1分28例；陰虛熱毒組PS 0分11例，PS 1分14例；氣陰兩虛組PS 0分16例，PS 1分23例；氣血瘀滯組PS 0分14例，PS 1分21例。各證型基線對比，性別、年齡、病理類型、臨床分期和體能狀況評分無明顯差異 （P＞0.05），說明晚期肺癌各證型的理化指標具有可比性。

肺癌診斷標準符合《原發性肺癌診療規范 （2011年版 ）》［1］相關標準。肺癌分期標準為UICC2009年修定的肺癌國際分期標準［2］。肺癌中醫辨證分型標準采用2002版《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌臨床指導原則》中的證型［3］。納入標準：經病理確診為非小細胞肺癌，臨床分期是ⅢB或Ⅳ期，未接受過化療和放療者；年齡18～70歲之間；體力狀況PS評分（ECOG）0～1，預計生存時間可超過4月者；血常規、腎功能正常，無心衰，肝功能不超過正常最高值的1.25倍，無血液病。排除標準：腦轉移且臨床癥狀未控制者；擬采用同期放療的患者；合并有活動性結核或其它嚴重的感染性疾病者；前1周內服用升血藥、影響造血功能類藥。

治療方法 TP方案：紫杉醇（國藥準字H20090547）135～175mg／m2IVD第1天，順鉑（國藥準字 H37021357）25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。DP方案：多西他賽（國藥準字J20090104）75mg／m2IVD第1天，順鉑25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。AP方案（非鱗癌患者）：培美曲塞（國藥準字 H20050441）500mg／m2IVD第1天，順鉑25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。

療效標準 化療前進行中醫辨證分型：采用2002版《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌臨床指導原則》［3］中相關標準，分為四個證型：氣虛痰濕、陰虛熱毒、氣陰兩虛和氣血瘀滯。首次化療后觀察患者骨髓抑制情況：白細胞（WBC）和中性粒細胞（ANC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）下降的最低值，根據 WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應表現和分度標準進行觀察記錄，劃分為0～4度，并使用發生率的百分比形式表示。

統計學方法 數據使用SPSS17.0軟件進行統計分析處理。計數資料描述：使用構成比和率表示，組間單向有序等級資料采用秩和檢驗；計量資料描述：正態分布采用均數±標準差描述，否則用中位數，極差等描述。組間比較采用t檢驗（非正態分布或方差不齊采用秩和檢驗）；所有檢驗采取雙側檢驗，I類錯誤率α取0.05，II類錯誤率β取0.10。

治療結果 證型與化療后骨髓抑制率 如表1所示，化療后氣虛痰濕證出現骨髓抑制比率為32.6%，陰虛熱毒證為44%，氣陰兩虛證為43.6%，氣血瘀滯證為57.1%。經秩和檢驗，各證型患者化療后骨髓抑制率兩兩比較，其中氣虛痰濕證與陰虛熱毒、氣陰兩虛兩證比較，差異有統計學意義（P＜0.05），與氣血瘀滯證比較有顯著性差異（P＜0.01）。陰虛熱毒證和氣陰兩虛證比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。陰虛熱毒證、氣陰兩虛證和氣血瘀滯證比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 各證型化療后骨髓抑制率比較［n（%）］

證型與化療后骨髓抑制類型 如表2所示，化療后出現骨髓抑制的患者中，氣虛痰濕證和氣血瘀滯證均以白細胞減少為主，而陰虛熱毒證和氣陰兩虛證以血紅蛋白下降為主。其中，氣血瘀滯證出現血小板減少幾率明顯高于其他三個證型。

表2 各證型化療后骨髓抑制類型［n（%）］

討 論 中醫學認為癌癥的發病是在臟腑虛弱、氣血虧虛的基礎上，邪毒外侵或內蘊，阻滯經絡氣血，氣滯血瘀，癌毒與瘀血搏結而成，常藥難以奏效，非攻不可。而化療藥物在抑制或殺傷快速增長的腫瘤細胞的同時，也會損傷正常機體細胞，引起機體一系列毒副反應。即中醫所說的“大毒治病，十去七八”，“無使過之，傷其正也。”化療藥物作為外侵之邪毒，在其“以毒攻毒”治療癌癥的同時，亦加重了瘀毒互結的病理過程，并成為加重脾腎之氣虧損的重要原因。而脾腎虧虛也會導致瘀血的形成。脾失健運，則氣血生化無源，陰血不足，導致脈道空虛甚至枯竭而發生瘀血內停；脾虛則統攝無權，致血溢脈外而致瘀。腎陽虧虛，機體失于溫煦則寒從內生，氣血推動無力而留瘀；腎陰虧耗則虛熱內生，擾血妄行而留瘀。瘀血內停，新血不生，臟腑失養，致機體虛損，卻又因臟腑虛損加重血瘀，從而形成因虛致瘀、由瘀致虛的惡性循環。

本研究選擇了肺癌骨髓抑制率相似的化療方案作為治療方案，從結果可見，晚期肺癌證型與化療后骨髓抑制存在一定相關性，氣血瘀滯證化療后骨髓抑制發生率最高，陰虛熱毒證和氣陰兩虛證次之，氣虛痰濕證發生率最低。化療藥物所致骨髓抑制主要是由于對干細胞的直接損傷和對骨髓基質細胞或微循環的結構或功能損傷引起［4］。微循環障礙是化療后骨髓抑制主要原因之一，所以化療后患者的血液往往處于高凝狀態，出現血瘀的機會較化療前要多。而且化療后正常組織細胞和大量腫瘤細胞迅速崩解，產生了大分子物質如核苷酸等，導致血液出現流變學異常。這也解釋了氣血瘀滯證化療后骨髓抑制發生率最高的原因。而血屬陰物，陰虛則血虧，故陰虛熱毒證和氣陰兩虛證的化療后骨髓抑制率亦較高，且以血紅蛋白下降為主。既往關于防治化療后骨髓抑制的中醫藥報道多局限于健脾補腎、益氣養血等單純扶正的方法，本研究表明應注重對活血化瘀法的應用，正如《素問·至真要大論》“疏其血氣，令其調達，而致和平”，使中醫藥在該領域的使用取得更好的療效。

［1］ 中華人民共和國衛生部.原發性肺癌診療規范 （2011年版 ）［J］.全科醫學臨床與教育，2011.9（5）：486－489.

［2］ Tanoue LT，Detterbeck FC.New TNM classification for non－small－cell lung cancer.Expert Rev Anticancer Ther.2009Apr；9（4）：413－423.

［3］ 中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：216－224.

［4］ 湯釗猷.現代腫瘤學［M］.第3版.上海：復旦大學出版社，2011：671.