紅曲對腎病綜合征的治療進展

史 闊 審校 馬曉燕

遼寧中醫(yī)藥大學(沈陽110032)

紅曲對腎病綜合征的治療進展

史 闊 審校 馬曉燕△

遼寧中醫(yī)藥大學(沈陽110032)

目的：探討紅曲在腎病綜合征治療方面的近況。方法：對近幾年相關文獻進行整理分析。結果：紅曲能有效降低腎病綜合征患者的血脂，并減少蛋白尿和升高血漿白蛋白，且具有一定的安全性。結論：紅曲對腎病綜合征的治療效果顯著。

腎病綜合征(Nephrotic syndrome)是多種腎臟病理損害所致的嚴重蛋白尿及其引起的一組臨床表現，包括大量蛋白尿(尿蛋白大于3.5g/d)；低蛋白血癥(血漿白蛋白低于30g/L)；水腫；血脂升高[1]。腎病綜合征的患者常常伴隨有高脂血癥，相關研究發(fā)現，高血脂作為一個危險因素，常常參與、介導和加重腎臟的損害，因為其不僅可以使已經病損的腎臟固有細胞受到刺激而增值，而且可以使細胞外基質大量合成，從而使腎臟功能的惡化加速。因此，降血脂的治療在預防和延緩腎小球硬化以及腎功能衰竭等方面就具有重要的臨床意義。目前，他汀類藥物被廣泛地應用于伴有高血脂的腎病綜合征的治療，因為其不僅能夠使血脂降低，而且具有良好的保護腎臟的功能，且對腎臟的保護并不完全依賴于降脂作用[2]。

紅曲(Red Yeast Rice)是一種紫紅色的米曲，是在大米上接種紅曲霉屬菌種而生成的。李時珍《本草綱目》中記載:“紅曲，甘、溫、無毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢下水谷。釀酒，破血行藥勢。治女人血氣痛及產后惡血不盡，擂酒飲之，良?！鄙鲜兰o七十年代末，日本學者遠藤章教授從紅曲霉的培養(yǎng)物中分離出了一種生理活性物質，叫做Monacolin K，使得紅曲在全世界范圍內得到廣泛關注?，F代藥理學研究顯示，紅曲中含有洛伐他汀，即Monacolin K，主要用于降低血脂。近些年，我國學者也對紅曲及其相關產品進行了許多研究，研發(fā)了諸多中藥復方制劑，應用于腎病綜合征的治療?，F對近幾年紅曲在腎病綜合征的治療方面的近況及作用機制綜述如下。

1 治療高脂血癥 1.1 以紅曲為主的中成藥 姚穎等[3]以潘生丁、華法令和潑尼松治療20例伴有高脂血癥的腎病綜合征的患者，以此作為對照組，治療同樣的另外30例患者，在前法基礎上加服血脂康膠囊，以此作為治療組。于服藥前、服藥8周后分別檢測肝功能和血脂。結果顯示，治療組在治療8周后，與對照組相比，降脂療效顯著。曹宗新等[4]用抗凝藥物和糖皮質激素治療25例患原發(fā)性腎病綜合征的患兒，以此作為對照組，治療同樣的另外30例患者，在前法基礎上加服血脂康膠囊，以此作為治療組。于服藥前、服藥4周后、服藥8周后分別檢測肝功能和血脂。結果顯示，與4周前相比，治療組的血脂水平顯著降低(P<0.01)；治療8周后，治療組肝功能和血脂基本都恢復到正常水平, 而對照組仍高于正常水平，兩組間比較有明顯差異，說明降脂療效顯著。這些臨床研究顯示，紅曲能有效降低血脂，聯合紅曲制劑治療高脂血癥的效果優(yōu)于單純應用激素治療。

1.2 以紅曲為主的中藥復方 周小林等[5]用山楂、紅曲、荷葉、熟地、山藥、首烏、白術、茯苓、半夏、澤瀉、陳皮、丹參等藥物配伍組成水煎劑山楂紅曲荷葉湯，有關實驗研究顯示，山楂紅曲荷葉湯有抑制大鼠血管平滑肌增殖的作用，對防治由高血脂而引起的動脈粥樣化硬化有一定的臨床應用價值。這與中醫(yī)學對高脂血癥的認識及治療異曲同工。祖國醫(yī)學認為，高脂血癥的基本病機是由于脾失健運而導致的痰濁內生，因此治療此癥的基本原則為健脾化痰、活血化瘀。紅曲素有活血化瘀、健脾消食、除濕祛痰的功效，與其它中藥材合理配伍，從根本上改善高血脂患者的體質，從而可起到降血脂的作用。

2 減少尿蛋白 姚穎等[3]的臨床實驗研究顯示，在常規(guī)治療上給予口服血脂康膠囊8周后的治療組與對照組相比，24小時尿蛋白定量明顯減少，兩組間比較有顯著性差異。曹宗新等[4]的臨床實驗研究顯示，在常規(guī)治療上加服血脂康膠囊的治療組與對照組相比，治療4周后，24小時尿蛋白定量明顯減少，兩組間比較有顯著性差異；治療8周后，治療組的24小時尿蛋白定量基本上恢復至正常水平, 療效要明顯優(yōu)于對照組。這些研究說明，聯合紅曲制劑減少蛋白尿的效果要優(yōu)于單純常規(guī)治療。

3 升高血漿白蛋白 高丹等[2]單獨用辛伐他汀片治療14例患腎病綜合征的患者，將其定為對照組，以辛伐他丁片加服脂必泰治療16例同樣的患者，將其定為聯合組。于治療前、治療4周后、治療8周后分別檢測兩組患者的血漿白蛋白水平。結果顯示，治療4周后，與治療前相比，兩組患者的血漿白均升高，治療8周后，與對照組相比，聯合組的血漿白蛋白明顯升高。說明辛伐他丁片聯合脂必泰升高血漿白蛋白水平的效果要優(yōu)于單純應用辛伐他丁片。

4 對腎臟的保護作用 研究顯示，Monacolin類化合物有較好地保護腎臟的功能。增生和蓄積的細胞外基質可以引起腎小球的硬化，而細胞外基質的增生和蓄積又是由系膜細胞的增生引起的。現代藥理學研究顯示，腎小球系膜細胞的增生和細胞外基質的分泌可以被Monacolin K有效地抑制。這些為紅曲及Monacolin類化合物在腎臟疾病的防治方面提供了有利的客觀依據[6]。Ye P等的研究結果顯示，長期服用血脂康膠囊能夠降低尿微球蛋白，改善腎臟功能，其主要是通過對循環(huán)免疫復合物、β2微球蛋白、免疫球蛋白G、血漿α1微球蛋白等的降低完成的[7]。

5 紅曲的功效及作用機制 腎病綜合征為西醫(yī)病名，根據其臨床表現，祖國醫(yī)學多從“水腫”加以論治?！夺t(yī)門法律·水腫》中記載：“經謂之二陽結謂之消，三陰結謂之水。……三陰者，手足太陰脾肺二臟也。胃為水谷之海，水病莫不本之于胃，經乃以屬之脾肺者，何耶？使足太陰脾足以轉輸水精于上，手太陰肺足以通調水道于下，海不揚波矣。惟脾肺二臟之氣，結而不行，后乃胃中之水日蓄，浸灌表里，無所不到也。是則脾肺之權，可不伸耶？然其權尤重于腎，腎者，胃之關也，腎司開闔，腎氣從陽則開，陽太盛則關門大開，水直下而為消，腎氣從陰則闔，陰太盛則關門常闔，水不通為腫。經又以腎本肺標，相輸俱受為言，然則水病，以肺、脾、腎為三綱矣?！惫史?、脾、腎為水腫的主要病位，而腎是其中最關鍵的。腎的氣化功能失常，統攝無權，導致水谷精微不得封藏，外泄而出，從而形成蛋白尿；肺失通調，脾失轉輸，腎失開闔，三焦氣化不利，導致水液泛溢肌膚，從而形成水腫；脾腎陽氣虧虛，無力運化，導致水谷精微無法正常輸布，化為痰濕膏脂，堆積于體內，從而形成高血脂。痰飲水濕也可以使氣機阻滯，氣滯又會導致血瘀，血行不暢，瘀血內停，以此形成痰瘀互結之證。高脂血癥與祖國醫(yī)學中的“膏”“脂”相類似，《靈樞·五癃津液別》中記載:“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股?！薄鹅`樞·衛(wèi)氣失常論》中記載：“人有脂、有膏、有肉?！辈⑷朔譃椤爸恕?、“膏人”、“肉人”,認為“膏者，多氣而皮縱緩，故能縱腹垂腴；肉者，身體容大；脂者，其身收小?！睆埦霸馈额惤洝分杏涊d:“精液和合而為膏，以填補骨空之中，則為腦為髓，為精為血?！睆堉韭敗鹅`樞集注》中記載:“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內則膏脂豐滿?！薄端貑枴そ浢}別論》中記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”。因此，通過脾的運化，肺的敷布，腎的蒸騰作用，“脂”“膏”上通于腦補益腦髓，以助元神；內注于脈充盈血府，以養(yǎng)周身；外達于膚化為淖澤，以潤肢節(jié)。以脾主運化，為后天之本，氣血生化之源。故膏脂的吸收、化生、轉運與輸布，與脾的運化功能有著不可分割的聯系。紅曲味甘性溫，可溫補脾腎,使脾復健運，腎復固攝，水谷精微得以封藏，從而使尿蛋白減少。同時，紅曲又有健脾燥濕、消食活血之功效，祖國醫(yī)學認為，高脂血癥發(fā)生的基本病機是脾氣虛弱，氣滯痰瘀，紅曲可祛濕化痰，活血散瘀，使血脂降低。李時珍《本草綱目》曰：“人之水谷入于胃，受中焦?jié)駸嵫簦我缇珰?，日化為紅，散布臟腑經絡，是為營血，此造化自然之微妙也。造紅曲者，以白米飯濕熱郁蒸變而為紅，即成真色，久亦不渝，此乃人窺造化之巧者也。故紅曲有脾胃營血之功，得同氣相求之理?！贝擞^點為紅曲在升高血漿白蛋白方面提供了理論依據?，F代藥理學研究顯示，至今為止，紅曲菌發(fā)酵產物中已分離出包括Monacolin K，Monacolin M，Monacolin L，Monacolin J等在內的11種化合物，其中Monacolin K活性最強。這類化合物的結構與人體內的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA) 非常相似，作為控制人體合成膽固醇速度的關鍵酶，HMG-CoA 的還原酶可以被Monacolin類化合物有效地抑制，從而使內源性膽固醇的合成有效的減少或被阻斷，以降低血脂[8]。另外，細胞表面的特異性低密度脂蛋白(LDL)受體的合成率與細胞內膽固醇的含量呈負相關關系。Monacolin 類化合物可以有效地降低細胞內的膽固醇含量，從而代償性地使細胞膜內的LDL受體的數量增加、活性增強，以此降低LDL和TG(甘油三酯)的水平，表現出顯著地降低血清總膽固醇(TC)和降低血脂的作用。因此，天然紅曲中的Monacolin類化合物的發(fā)現，使紅曲成為了天然藥物中降血脂的首選藥物，在全世界范圍內受到廣泛地關注與應用。但是，在使蛋白尿減少、使血漿白蛋白升高方面，目前紅曲的作用機理研究較少，有待進一步探索。

6 紅曲的安全性 近年來，中外學者對紅曲的研究越來越深入，因為紅曲在醫(yī)藥領域的應用越來越廣泛。上世紀九十年代中期，法國的Blanc教授第一次研究證實了紅曲中含有桔青霉素(citrinin)，這是一種真菌霉素，對人和牲畜都有一定的危害性。對大白鼠和小白鼠進行桔青霉素的皮下注射，67mg/kg和35mg/kg分別為其LD50值，屬于中等偏劇毒性。腎臟是桔青霉素作用于機體的主要靶器官，其可以引起腎臟變肥大、尿量增多、腎小管擴張和上皮細胞變性壞死等癥狀。有研究顯示，如果以200mg/(kg·d-1)的用量在豬的飼料中加入桔青霉素,豬會在1～2個月內出現腎臟類疾病。此外，桔青霉素還可以引起如嘔吐、腹瀉、致畸、致癌和誘發(fā)基因突變等不良反應。目前，我國紅曲色素的提取工藝多采用有機溶劑提取，而桔青霉素與紅曲色素均可以溶于有機溶劑，因此我國目前市場上流通的絕大部分紅曲色素都混有不同程度的桔青霉素。在2000年的東方紅曲國際研討會上，一份來自日本的報告顯示，采用日本厚生省標準測定3個中國紅曲色素樣品，其中均有不同程度的桔青霉素的超標，這為我國紅曲色素及功能性紅曲的廣泛應用和對外出口敲響了警鐘。現在，世界許多國家已將桔青霉素作為食品污染的嚴格控制指標。德國、日本等國家甚至明確地提出了若從中國進口紅曲，必須要有安全生產菌種和不含桔青霉素的證明。但是并非所有的紅曲都會產生桔青霉素，而且桔青霉素的產生與否不僅與發(fā)酵菌種關系密切，而且與生產方法息息相關，所以在紅曲的生產過程中，菌種的篩選與工藝的優(yōu)化是決定紅曲質量的關鍵性因素。江南大學的教育部工業(yè)生物技術重點實驗室經過研究，培育并篩選出了1株高產開環(huán)式的Monacolin K的紅曲霉菌，由于該紅曲霉菌在固態(tài)以及液態(tài)發(fā)酵紅曲產品中均未能檢測出桔青霉素，在以谷氨酸和葡萄糖為主的培養(yǎng)液、蔗糖培養(yǎng)基及酵母提取物中也均未能檢測出桔青霉素，因此，該菌株可以初步被證實不能合成桔青霉素[9]。這些研究表明，只要嚴格控制紅曲的生產過程，避免出現影響紅曲質量的不利因素，紅曲的應用就具有一定的安全性。目前，在生產紅曲的所有方法中，固態(tài)發(fā)酵法是使用最廣泛的方法，與液態(tài)發(fā)酵法相比，運用固態(tài)發(fā)酵法生產紅曲具有投資少、產量大、生產經驗豐富等諸多優(yōu)點。因此，我們相信，通過現代先進的科學技術使發(fā)酵工藝不斷地優(yōu)化和改善，今后有望生產出大量的富含活性成分Monacolin K 且不含桔霉素的功能性紅曲。同時，紅曲與其它藥物合用時也會產生相互作用。藥物的相互作用是指由于合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起的藥物藥代動力學和藥效學的改變。實驗研究顯示，使用紅曲及其相關產品時不要服用能與洛伐他汀發(fā)生相互反應的其它藥物。另外，對用水浸泡過的不含級性組份的紅曲和未處理過的包含極性組份的紅曲進行藥物藥代動力學研究，結果發(fā)現，紅曲中含有極性組分時對藥代動力學的影響大于去除極性組分的紅曲，因此在使用紅曲產品時要注意是否去除了極性組分；另一結果是紅曲與藥物戊脈安會發(fā)生相互作用，因此應避免共同使用。國外相關研究顯示，紅曲與阿奇霉素也能發(fā)生相互作用，導致橫紋肌溶解，因此也不可共同使用。研究顯示，紅曲中的紅曲色素是一種良好的食用色素，它性能穩(wěn)定，耐熱性強，加熱到100℃～200℃依然穩(wěn)定，同時它對紫外線也相當穩(wěn)定，不易褪色，只有在太陽光的直射下，色度才稍有降低，另外，紅曲色素幾乎不受氧化劑、還原劑的影響。實驗研究顯示，食用紅曲色素安全無毒。急性毒性實驗中,小鼠口服的最大劑量為18g/kg，未引起死亡。而腹腔注射紅曲色素LD50在4g/kg 以上，在慢性毒性實驗中，將紅曲發(fā)酵液稀釋10倍，喂食大白鼠2年，結果發(fā)現，對照群10只中有3只死亡,而喂食紅曲的組中卻沒有發(fā)現1例死亡,因此證實其有延長動物壽命的作用。同時安全性毒性實驗、慢性毒性實驗以及致突變性試驗均顯示其毒性，且無致突變作用。因此,紅曲色素是值得大力推廣的食用天然色素。

7 結 論 紅曲對腎病綜合征有著很好的臨床療效，以其具有降低血脂、減少蛋白尿、升高血漿白蛋白的作用且安全性良好而被越來越多地應用于臨床。目前，紅曲的降血脂機理已經比較明晰，但是減少尿蛋白、升高血漿白蛋白等方面機理的研究還有待進一步的深入。尤其是紅曲與其它藥物的配伍以及安全性方面，更是需要更加深入的研究，才能為紅曲提高科技含量和安全保障，使紅曲得到更合理的應用以及開發(fā)出更多的紅曲產品，從而能更好地為防治腎臟疾病服務。

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腎病綜合征/中醫(yī)藥療法 @紅曲

R322.6

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.12.061

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