EGFR突變陰性非小細胞肺癌二、三線治療的薈萃分析

楊鎖萍，丁為民，李凱，姜兆靜，鄭燕芳

(1.南方醫科大學珠江醫院 腫瘤中心，廣東 廣州 510282； 2.寧波市第二醫院 介入科，浙江 寧波 315099)

·論 著·

EGFR突變陰性非小細胞肺癌二、三線治療的薈萃分析

楊鎖萍1，丁為民1，李凱2，姜兆靜1，鄭燕芳1

(1.南方醫科大學珠江醫院 腫瘤中心，廣東 廣州 510282； 2.寧波市第二醫院 介入科，浙江 寧波 315099)

目的：比較酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)與二線或三線化療治療表皮生長因子受體(EGFR)突變陰性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國知網和美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議摘要，對符合要求的隨機對照試驗進行薈萃分析。結果：共納入7個試驗，結局指標包括從隨機化分配到疾病進展的時間(PFS)和從方案招募開始到患者死亡的時間(OS)。PFS指標顯示，TKIs在統計學上差于化療(風險比HR=1.34，95%CI為1.08～1.65;P=0.007)；OS指標顯示，兩者差異無統計學意義(HR=1.07，95%CI為0.92～1.24;P=0.395)。移除2個試驗后，PFS指標顯示，TKIs仍然差于化療(風險比HR=1.42，95%CI為1.23～1.63;P=0.000)；OS指標顯示，兩者差異無統計學意義(HR=1.05，95%CI為0.90～1.23;P=0.536)。所有亞組中厄洛替尼對比化療差異均無統計學意義。結論：對于EGFR突變陰性且可耐受化療的NSCLC患者，化療優于TKIs治療，但是TKIs可用于體力狀況評分差的患者。

非小細胞肺癌； 吉非替尼； 厄洛替尼； 薈萃分析

肺癌為男性死亡率第一、女性死亡率第二的癌癥[1]，在我國發病和死亡例數也呈逐年上升趨勢[2]。培美曲塞或多西他賽已被批準用于治療之前化療過的非小細胞肺癌患者[3-4]。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)厄洛替尼和吉非替尼在治療某些非小細胞肺癌的患者中顯示了較好的效果[5]。腫瘤細胞對吉非替尼和厄洛替尼的藥物敏感性與表皮生長因子受體(EGFR)突變有關，其發生在50%的亞洲患者和10%的高加索非小細胞肺癌患者中[6-7]。最近幾年，相繼涌現了數篇厄洛替尼或吉非替尼對比單藥化療治療EGFR突變陰性的一線化療進展的非小細胞肺癌患者的隨機對照試驗的報道[8-14]。考慮到報道結果的不一致，我們進行了該方面研究的系統評價。

1 材料與方法

1.1 數據提取

搜集PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE和中國知網中所有酪氨酸激酶抑制劑(厄洛替尼或吉非替尼)對比化療(單藥多西他賽或者培美曲塞)治療至少一線化療進展的EGFR突變陰性的非小細胞肺癌的患者的隨機對照試驗，同時搜索了ASCO從1983年至今的年會摘要，關鍵詞包括非小細胞肺癌、隨機對照試驗、 erlotinib、gefitinib、epidermal growth factor receptor、EGFR TKIs、EGFR TKI、docetaxel、taxotere、pemetrexed、alimta、non small cell lung cancer、NSCLC、randomized controlled trial、randomised controlled trial。沒有發表平臺或語言或發表年份的限制。

1.2 納入標準

手工提取合適的臨床試驗根據以下標準：(1) 二期或三期試驗；(2) 組織學或病理學證明為局限或轉移的晚期非小細胞肺癌的患者；(3) 至少化療1個療程的疾病進展或復發；(4) 突變分析展示了突變陰性；(5) 厄洛替尼或吉非替尼對比化療。

1.3 質量評估

PFS定義為從隨機化分配到疾病進展的時間。OS定義為從方案招募開始到患者死亡的時間。風險比(hazard ratio，HR)為TKIs對比化療的評估結果[15]。Cochrane偏倚風險評估工具(review manager 5.1.0)用于研究質量評分。

1.4 文獻選擇和信息提取

兩個研究者收集所有可能合適的標題和摘要，如果兩個研究者之間的意見不同，則找出全文來評價。若仍然不一致，則由一個腫瘤學專家來解決。結果包括PFS和OS及它們的HR和95%可信區間(confidence interval，95%CI)。

1.5 統計學處理

統計分析用STATASE 12.0軟件。用χ2為基礎的Q檢驗檢測，當I2大于50%或P值小于 0.1時認為差異有統計學意義[16]。如果異質性檢測結果大，則用隨機效應模型來做薈萃分析，反之則用固定效果模型。HR和95%CI根據兩篇文獻的介紹來計算[17-18]。HR大于1說明酪氨酸激酶抑制劑比化療有更多死亡或進展。用漏斗圖或Egger’s檢驗來檢測發表偏倚，P大于0.1認為沒有發表偏倚[19-20]。

2 結 果

2.1 文獻提取和研究特點

共檢索到964篇可能相關文獻。初篩后，減至26篇，在閱讀摘要后最終納入7篇文獻。所有試驗均用直接測序來檢測突變類型。在一個試驗[13]中，EGFR突變陰性包括少見突變和野生型，其它文獻則均為EGFR野生型。7個試驗中有3個試驗[10, 13-14]的患者均為EGFR突變陰性，剩下的4個則既包括了突變陰性又包括了突變陽性的患者，資料從每個試驗中陰性亞組的患者中提取。

表1展示了所有7個納入試驗的詳細特點，試驗均為多中心，共包括1 126例患者，每個試驗含38～253例患者。

2.2 偏倚風險

除了DELTA 和CTONG0806以摘要的形式在ASCO[10-11]中提取，其它都是以全文的形式發表。所有納入試驗的偏倚風險見表2,分別為低偏倚、高偏倚及不確定。

2.3 meta分析

OS沒有發現明顯的異質性(I2=10.1%，P=0.348)，故用固定效應模型對其分析。然而PFS發現明顯的異質性(I2=55.2%，P=0.048)，故用隨機效應模型分析[21]。

表1 納入文獻特點

Tab 1 Characteristics of the included trials

注：qd為1次·d-1，q3w為3周1次，q4w為4周1次

表2 納入文獻的偏倚風險

Tab 2 Risk for bias in the published controlled trials

圖1顯示，就PFS而言TKIs治療不如化療(HR=1.34，95%CI為1.08～1.65；P=0.007)。圖2顯示，兩組OS沒有明顯的不同(HR=1.07，95%CI為0.92～1.24；P=0.395)。由于KCSG-LU08-01[13]患者數目較少，HORG[9]用培美曲塞治療鱗癌，所以我們分別從PFS的分析中移除KCSG-LU08-01，在OS的分析中移除HORG。在剩下的文獻中，OS(I2=28.2%，P=0.243)和PFS(I2=13.3%，P=0.329)都沒有明顯的異質性，所以我們均用固定效應模型來分析。如圖3顯示，PFS中移除KCSG-LU08-01后TKIs仍然差于化療(HR=1.42，95%CI為1.23～1.63；P=0.000)。圖4顯示，移除HORG后兩組OS仍然沒有明顯的不同(HR=1.05，95%CI為0.90～1.2；P=0.536)。

圖1 所有包括的關于吉非替尼或厄洛替尼對比化療的臨床試驗的PFS的森林圖

Fig 1 Forest plot represented the pooled results in patients treated with gefitinib or erlotinibvschemotherapy of all our included trials in progression free survival(PFS)

圖2 所有包括的關于吉非替尼或厄洛替尼對比化療的臨床試驗的OS的森林圖

Fig 2 Forest plot represented the pooled results in patients treated with gefitinib or erlotinibvschemotherapy of all our included trials in overall survival(OS)

2.4 亞組分析

通過聯系各個試驗發表文章的作者，最后只有HORG試驗的作者提供患者個體數據。結合原各個試驗提供的信息，所能獲得EGFR突變陰性亞組的只有TAILOR試驗。HORG試驗的患者均為高加索人種，TAILOR試驗的患者均來自于意大利的醫院。兩組均包括OS，故只分析OS。分別根據性別、吸煙與否、病理類型進行分亞組，TKI組亞組分析的納入試驗均為厄洛替尼，化療組則為多西他賽與培美曲塞。我們用隨機效應模型進行亞組分析顯示，兩組各亞組總生存期差異無統計學意義，見圖5。

圖3 所有包括的關于吉非替尼或厄洛替尼對比化療的臨床試驗中移除KCSG-LU08-01后的PFS的森林圖

Fig 3 Forest plot represented the pooled results in patients treated with gefitinib or erlotinibvschemotherapy in PFS after removing patients of KCSG-LU08-01

圖4 所有包括的關于吉非替尼或厄洛替尼對比化療的臨床試驗中移除HORG后的OS的森林圖

Fig 4 Forest plot represented the pooled results in patients treated with gefitinib or erlotinibvschemotherapy in OS after removing patients of HORG

2.5 偏倚評估

漏斗圖顯示沒有明顯的發表偏倚(圖6～9)。Egger’s 檢驗顯示酪氨酸激酶抑制劑對比化療的PFS在移除KCSG-LU08-01前、后P值分別為0.220、0.399，OS在移除HORG前、后P值分別為0.998、0.732，證明都沒有明顯的發表偏倚。

圖5 總生存期的亞組分析

Fig 5 Overall survival in subgroup

圖6 所有納入試驗的PFS發表偏倚評估的漏斗圖

Fig 6 Assessment for publication bias by funnel plot in PFS of all our included trials

3 討 論

對非小細胞肺癌患者行EGFR突變檢測是用吉非替尼或厄諾替尼治療的基礎[22-25]。IPASS 試驗顯示，對于一線EGFR突變陰性的非小細胞肺癌患者，PFS在

圖7 所有納入試驗的OS發表偏倚評估的漏斗圖

Fig 7 Assessment for publication bias by funnel plot in OS of all our included trials

圖8 移除KCSG-LU08-01試驗后的PFS發表偏倚評估的漏斗圖

Fig 8 Assessment trials after removing KCSG-LU08-01 for publication bias by funel plot in PFS

圖9 移除HORG試驗后的OS發表偏倚評估的漏斗圖

Fig 9 Assessment trials after removing HORG for publication bias by funel plot in OS

吉非替尼組明顯短于紫杉醇和卡鉑組(HR=2.85，95%CI為2.05～3.98；P<0.001)，吉非替尼OS的HR是1.38(95%CI為0.92 ～2.09)[26]。對于一線晚期非小細胞肺癌的突變陰性的患者療效TKIs差于化療，所以化療仍然是這類患者的標準治療[27]。對二線和三線的治療，我們的研究顯示，在EGFR突變陰性的患者TKIs仍然劣于化療。然而，HR 遠低于一線治療，是什么原因導致了PFS的HR在一線和二、三線治療的不同呢？一個可能的原因是在對照組的不同化療中，一線治療的患者常常接受鉑類為基礎的雙藥化療，而單藥細胞毒性藥物是二、三線的標準化療藥物。一個多西他賽為基礎的雙藥化療對比單藥多西他賽作為非小細胞肺癌二線治療的薈萃分析[28]顯示，其在PFS有明顯的改善(HR=0.81，95%CI為0.69～0.96;P=0.013)。EGFR突變狀態的改變可能是不同的原因。除了 DELTA和CTONG0806基因突變分析不清楚外，我們納入的研究在一線治療之前均進行了突變分析[10-11]。Bai 等[29]發現一線化療可能影響組織和外周血樣本的突變狀態，這表明一些EGFR可能因為一線化療從陰性到陽性突變，導致一些患者對TKIs更敏感。Lindstrom等[30]提出，如果乳腺癌等腫瘤治療中標志物檢測安全且容易進行的話，標志物的檢測將使重新活檢變得有價值而提供更多治療藥物選擇的信息。

對于晚期鱗狀非小細胞肺癌無論一線[31]、二線[4]，還是維持治療，就PFS和OS而言，培美曲塞均劣于其它化療藥物。雖然沒有頭對頭和安慰劑二線治療比較的試驗，Ciuleanu等[32]對于維持治療鱗癌患者的試驗展示了培美曲塞對比安慰劑并不能明顯改善PFS或OS。所以NCCN和ESMO(European Society for Medical Oncology)臨床指南[33]均推薦培美曲塞只應用于非鱗癌非小細胞肺癌的患者。本研究6個試驗有OS的結果，其中HORG包括培美曲塞治療鱗癌(21.7%)，培美曲塞在非敏感的患者的對照組可能導致結果更偏向于酪氨酸激酶抑制劑。其它試驗并沒有發現同樣的問題。由于試驗中沒有描述，我們不能提出這個試驗中非鱗癌和野生型非小細胞肺癌組而進行進一步分析。為了減少這個HORG試驗中的異質性，我們移除它并且重現分析來做比較，結果顯示仍然沒有統計學意義，并且OS沒有不同。

在PFS中移除KCSG-LU08-01這個少量樣本且包含少見突變的患者的試驗后異質性明顯減少，所以這個試驗可能是PFS主要異質性來源。但是在移除KCSG-LU08-01后差異仍然不同，所以我們可以說酪氨酸激酶抑制劑在野生型EGFR非小細胞肺癌的治療中差于化療。

根據我們對TAILOR及HORG試驗的亞組分析結果顯示，患者無論是否吸煙、何種病理組織類型、性別如何，厄洛替尼對比化療的總生存期差異均無統計學意義。因此，對于EGFR突變陰性的非小細胞肺癌一線化療進展的患者而言，尚無明顯證據證明吸煙或不吸煙、鱗癌或腺癌或其他類型、男或女的患者厄洛替尼的治療效果能優于化療。

就PFS而言，我們的分析顯示在這種患者中適合移除小分子TKIs來治療。鑒于TKIs比化療副作用小，且在OS上沒有明顯的劣性，TKIs可能是那些由于差的體力評分或其它原因不適合化療或其他非細胞毒性藥物的患者的選擇。

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Second-and third-line treatment for EGFR mutation-negative non-small-cell lung cancer-meta-analysis

YANG Suo-ping1，DING Wei-min1，LI Kai2，JIANG Zhao-jing1，ZHENG Yan-fang1

(1.OncologyCenter，ZhujiangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510282,China；2.DepartmentofIntervention,NingboNo.2Hospital，Ningbo315099,China)

Objective： To compare the efficacy of TKIs with chemotherapy in second-line or third-line treatment for EGFR mutation-negative NSCLC patients.Methods：PubMed，Cochrane Library，EMBASE，CNKI and abstracts from the proceedings of ASCO were searched to identify randomized controlled clinical trials.Results：7 randomized controlled trials were identified eligible for meta-analysis. The outcomes of treatment efficacy included PFS and OS. TKIs were statistically significant inferior to chemotherapy in PFS (hazard ratio (HR)=1.34，95% confidence interval (CI)=1.08-1.65;P=0.007). However，no statistically significant difference in OS was found (HR=1.07，95%CI=0.92-1.24;P=0.395). After removing two trials，the results were not obviously different for both PFS (HR=1.42，95%CI=1.23-1.63;P=0.000) and OS (HR=1.05，95%CI=0.90-1.23;P=0.536). Erlotinib was not statistically significantly different from chemotherapy in very subgroup.Conclusion：For EGFR mutation-negative NSCLC patients，chemotherapy should take precedence over TKIs for those who can tolerant chemotherapy，while TKIs can be options for patients with poor performance status.

non small cell lung cancer; gefitinib; erlotinib; meta-analysis

2015-06-16

2015-08-21

國家自然科學基金資助項目(81202073)

楊鎖萍(1989-)，女，四川南充人，在讀醫學碩士研究生。E-mail:yuhouhehua@163.com

丁為民 E-mail:dwm-2001@163.com

楊鎖萍，丁為民，李凱，等.EGFR突變陰性非小細胞肺癌二、三線治療的薈萃分析[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(6)：859-867.

R734.2

A

1671-6264(2015)06-0859-09

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．001