噻托溴銨在中重度哮喘中的作用
——meta分析

韓淑華，田家偉，張立

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京 210009； 2.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009)

·論 著·

噻托溴銨在中重度哮喘中的作用
——meta分析

韓淑華1，田家偉2，張立1

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京 210009； 2.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009)

目的：評估噻托溴銨在標準治療仍控制不佳的中重度哮喘中的療效及安全性。方法：以“tiotropium”、“spiriva”和“asthma”為檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL數(shù)據(jù)庫和ClinicalTrial.gov；以“噻托溴銨”、“思力華”、“速樂”和“哮喘”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)，檢索時間為1980年1月至2014年10月。選取采用了隨機雙盲對照，并且治療時間大于4周的臨床研究予以納入。逐個進行質(zhì)量評價和資料提取。運用RevMan 5.3.5軟件對所獲數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratios，OR)，計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)。對比噻托溴銨和安慰劑對入選患者肺功能(最大呼氣流量，peak expiratory flow，PEF；第一秒用力呼氣容積，forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、急救藥物的使用次數(shù)(噴·d-1)、夜間喚醒次數(shù)、哮喘控制情況(Asthma Control Questionnaire-7，ACQ-7)、哮喘生活質(zhì)量(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)及副作用的影響。結果：通過篩選共納入9篇文獻，其中1篇包括了2個臨床試驗，故共納入10個隨機對照臨床研究，包括5篇平行隨機對照研究和5篇交叉隨機對照研究，總計3 892例患者。噻托溴銨治療哮喘可以改善晨起PEF(WMD 21.25 L·min-1，95%CI17.54～24.97 L·min-1，P<0.000 01，I2=0%)及夜間PEF(WMD 23.05 L·min-1，95%CI19.60～26.50 L·min-1，P<0.000 01，I2=38%)；提高Peak FEV1(WMD 0.16 L，95%CI0.13～0.19 L，P<0.000 01，I2=39%)和Trough FEV1(WMD 0.09 L，95%CI0.07～0.12 L，P<0.000 01，I2=52%)；減少不良事件的發(fā)生(OR0.80，95%CI0.67～0.95，P=0.009，I2=0%)。雖然經(jīng)過匯集分析顯示加用噻托溴銨治療后ACQ-7評分(WMD-0.14，95%CI-0.20～-0.08，P<0.00001，I2=0%)和AQLQ評分(WMD 0.08，95%CI0.01～0.14，P=0.02，I2=0%)有所降低，但沒有達到臨床意義的最小差別。治療的最后1周夜間喚醒次數(shù)(WMD 0.00，95%CI-0.06～0.05，P=0.87，I2=0%)、每天急救藥物使用次數(shù)(噴·d-1)(WMD-0.04，95%CI-0.18～0.11，P=0.63，I2=0%)和嚴重不良事件的發(fā)生(OR1.01，95%CI0.69～1.47，P=0.96，I2=0%)差異均無統(tǒng)計學意義。結論：噻托溴銨治療經(jīng)標準治療控制不佳的哮喘患者是安全和有效的，可以改善肺功能，減少不良事件的發(fā)生，亦沒有增加嚴重不良事件的發(fā)生。噻托溴銨治療哮喘有一定的應用前景。

哮喘； meta分析； 噻托溴銨； 抗膽堿能藥物

哮喘是一種以氣道慢性炎癥為基礎的呼吸道疾病，其氣道炎癥以嗜酸粒細胞、激活的肥大細胞和T淋巴細胞浸潤支氣管壁為主要特征，TH2細胞釋放的細胞因子和白三烯在介導氣道炎癥中起關鍵作用。哮喘的另一特點是支氣管平滑肌過度收縮導致的可逆性通氣功能障礙[1]。目前，基于對哮喘發(fā)病機制的認識，臨床治療主要以抗炎和擴張氣道為主。最新2015年GINA指南推薦的抗炎藥物主要是吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)和白三烯拮抗劑，支氣管擴張劑主要是吸入長效β2激動劑(long-acting beta-agonist，LABA)[2]。

噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體類似的親和力，已批準用于慢性阻塞性肺病的治療。其通過和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合，可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿引起的支氣管收縮、支氣管血管舒張和黏液分泌等[3-4]。在理論上噻托溴銨應該能夠緩解哮喘癥狀[5]，但在臨床實踐中是否可將其用于常規(guī)治療還沒有定論。因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對已發(fā)表或已完成但還沒有發(fā)表的相關國內(nèi)外隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)結果進行評價，以求進一步明確噻托溴銨在哮喘治療中的作用，為臨床控制不佳的哮喘治療提供一種治療選擇。

1 資料與方法

1.1 檢索

以“tiotropium”、“spiriva”和“asthma”為檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL數(shù)據(jù)庫和ClinicalTrial.gov(包括已有研究結果但還未發(fā)表的臨床研究)；以“噻托溴銨”、“思力華”、“速樂”和“哮喘”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)，檢索時間為1980年1月至2014年10月。隨機對照試驗檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.5版本，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，通過多次預檢索確定。另外，檢索已納入文獻的參考文獻，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關信息。排除沒有全文的文獻。

1.2 納入標準

(1) RCT，包括平行和交叉研究；(2) 研究持續(xù)時間>4周；(3) 被研究者年齡>18周歲；(4) ICS或ICS+LABA控制不佳的中重度哮喘；(5) 噻托溴銨Respimat? 5 μg或HandiHaler?device 18 μg每天1次，與其他治療相比較；(6) 40歲前已診斷哮喘，沒有其他呼吸系統(tǒng)疾病史；(7) Jadad評分≥4分。

1.3 排除標準

(1) 近6個月曾患心肌梗死；(2) 近1年因心衰住院治療；(3) 有危及生命的心律失常；(4) 近5年進行手術、放療或化療；(5) 合并慢性阻塞性肺疾病；(6) 合并活動性肺結核；(7) 近4周內(nèi)有呼吸道感染或哮喘急性發(fā)作。

1.4 測量標準

(1) 晨起和夜間PEF；(2) FEV1的變化；(3) 哮喘控制情況(Asthma Control Questionnaire-7,ACQ-7)；(4) 夜間喚醒情況；(5) 急救藥物的使用；(6) 哮喘患者生活質(zhì)量情況(Asthma Quality of Life Questionnaire,AQLQ)；(7) 不良事件及嚴重不良事件的發(fā)生。

1.5 文獻篩選和資料提取

由2位研究者交叉核對納入文獻的結果，有分歧時通過討論或由第3位研究者決定是否納入。缺少的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。提取的信息資料主要包括作者姓名、發(fā)表日期、文獻來源、參加研究中心的規(guī)模、文獻設計類型、樣本量及觀察指標。

1.6 質(zhì)量評價

按照修訂的Jadad評分標準評價RCT質(zhì)量[6]，2位研究者獨立進行：隨機分配方法，分配方案隱藏的情況，是否采用雙盲法評價療效，是否描述退出和失訪發(fā)生的情況并采用意向治療分析。將Jadad評分≥4分的文獻納入研究。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用Revman 5.3.5軟件(北歐Cochrane中心，Cochrane協(xié)作組，丹麥哥本哈根)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用OR，計量資料采用WMD，各效應量均以95%CI表示。各納入文獻結果間的異質(zhì)性用I2檢驗，當各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型；當存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，對可能導致異質(zhì)性的因素進行分析；當存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而差異無統(tǒng)計學意義或無臨床異質(zhì)性時，采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 檢索結果

根據(jù)既定的檢索方式初檢到相關文獻50篇，均為英文文獻。為了減少異質(zhì)性，本meta分析納入的研究比較了標準治療(ICS+LABA)加噻托溴銨(Respimat ?5 μg或HandiHaler?device 18 μg,每天1次)和加安慰劑兩組間在基線和治療終點的變化，經(jīng)閱讀文題、摘要以及全文進行逐層篩選后，共9篇文獻符合納入標準(圖1)。

圖1 相關文獻篩選流程

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價及基本特征

通過篩查共納入9篇文獻，其中1篇包括了2個臨床試驗[7]，故共納入10個RCT，即5篇平行RCT和5篇交叉RCT，總計3 892例患者。文獻的特點及觀察指標見表1和表2。

2.3 meta分析

2.3.1晨起和夜間PEF 10個RCT包括了晨起和晚間PEF作為研究終點。研究結果顯示,用噻托溴銨治療哮喘可以改善晨起(WMD 21.25 L·min-1，95%CI17.54～24.97 L·min-1，P<0.000 01，I2=0%)及夜間PEF(WMD 23.05L·min-1，95%CI19.60～26.50L·min-1，P<0.000 01，I2=38%)(圖2A、B)。

2.3.2FEV1的變化 納入的有6個RCT包括了Peak和Trough FEV1的變化。每個臨床試驗的結果均顯示，加用噻托溴銨治療后Peak和Trough FEV1得到改善。經(jīng)過對6個臨床試驗(1 167例患者)的匯集分析顯示，Peak和Trough FEV1的改善有統(tǒng)計學意義(均值 0.16 L，95%CI0.13～0.19 L，P<0.000 01，I2=39%；均值 0.09 L，95%CI0.07～0.12 L，P<0.000 01，I2=52%)(圖2C、D)。

表1 入選文獻的特點

表2 文獻入選患者的治療及觀察指標

2.3.3哮喘控制情況 納入的有6個RCT觀察了ACQ-7評分，經(jīng)過匯集分析加用噻托溴銨治療后ACQ-7評分得到有所降低(WMD-0.14，95%CI-0.20～-0.08，P<0.000 01，I2=0%)(圖2E)，但差別沒有達到0.5分，故無臨床意義。

2.3.4夜間喚醒情況 納入的有3個RCT提供了在治療的最后1周夜間喚醒次數(shù)，經(jīng)過累積分析在加用與不加用噻托溴銨治療最后1周夜間喚醒次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(WMD 0.00，95%CI-0.06～0.05，P=0.87，I2=0%)(圖2F)。

2.3.5急救藥物的使用 納入的有6個RCT觀察了治療的最后1周每天應用急救藥物的次數(shù)(噴·d-1)，共納入患者1 163例，經(jīng)過匯集分析應用急救藥物的次數(shù)在加入噻托溴銨治療與加入安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義(WMD-0.04，95%CI-0.18～0.11，P=0.63，I2=0%)(圖2G)。

2.3.6生活質(zhì)量的影響 納入的有6個RCT觀察了控制不佳哮喘患者加入噻托溴銨與加入安慰劑的AQLQ評分變化，可以看到加入噻托溴銨治療后AQLQ評分得到改善，經(jīng)過匯集分析差異有統(tǒng)計學意義(均值0.08，95%CI0.01～0.14，P=0.02，I2=0%)，但AQLQ評分的差異大于1.2分才有臨床意義，故加入噻托溴銨沒有改善哮喘患者的生活質(zhì)量(圖2H)。

2.3.7不良事件的發(fā)生 納入的有9個RCT觀察了加入噻托溴銨與加入安慰劑不良事件的發(fā)生次數(shù)，經(jīng)過匯集分析顯示加入安慰劑治療比噻托溴銨治療發(fā)生不良反應事件增加且差異有統(tǒng)計學意義(OR0.80，95%CI0.67～0.95，P=0.009，I2=0%)(圖2I)。嚴重不良事件的發(fā)生在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(OR1.01，95%CI0.69～1.47，P=0.96，I2=0%)(圖2J)。

圖2 10個隨機對照試驗各指標的meta分析

3 討 論

哮喘是臨床常見的氣道阻塞性疾病，支氣管擴張劑是重要的控制哮喘癥狀的藥物。哮喘管理的終極目標是控制哮喘癥狀，減少急性發(fā)作和不良事件的發(fā)生。哮喘的發(fā)病機制解釋了為什么推薦吸入ICS和短效的β2受體拮抗劑(SABA)作為哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。ICS能控制氣道炎癥，SABA可以解除氣道痙攣控制哮喘急性癥狀。為了減少藥物的副作用，指南規(guī)定采取階梯治療，哮喘越重應用吸入ICS的劑量越高。盡管應用了最大的吸入ICS劑量，仍有一部分哮喘不能得到控制。因此需要有新的治療藥物來治療哮喘，讓臨床有更多選擇。兩個長效支氣管擴張劑[LABA和長效抗膽堿能藥物(long acting anti cholinergic drug，LAMA)]聯(lián)合治療中重度COPD在GOLD指南被提出[16]，且已有患者在此臨床實踐中獲益[17]，但最新2015年GINA指南中并未推薦LAMA。

噻托溴銨是對毒蕈堿乙酰膽堿(Ach)受體具有高度選擇性的受體拮抗劑，因與Ach M3受體解離緩慢而具有24 h持續(xù)擴張氣道的作用[18]。在小鼠和豚鼠過敏性哮喘的動物模型上發(fā)現(xiàn),噻托溴銨可以減少杯狀細胞的化生和氣道平滑肌的聚集[3-4, 19]。另有試驗[20-21]證實，噻托溴銨在哮喘模型中具有減輕氣道重塑的作用。

本meta分析納入了10個RCT，包括3 892例未控制的中重度哮喘成人患者。這些患者吸入ICS或ICS+LABA仍未得到控制，從而加入噻托溴銨治療，通過觀察肺功能和其他如急救藥物的使用次數(shù)，生活質(zhì)量評分和哮喘控制評分等指標，評判其在治療哮喘的療效和安全性。本meta分析顯示，加用噻托溴銨治療吸入ICS或ICS+LABA仍未控制的哮喘患者肺功能得到明顯改善，晨起和夜間PEF、Peak和Trough FEV1均得到明顯提高，經(jīng)過匯集分析差異存在統(tǒng)計學意義；在嚴重不良事件、夜間喚醒次數(shù)及急救藥物的次數(shù)(噴·d-1)上差異無統(tǒng)計學意義,但比加安慰劑治療總的不良事件發(fā)生降低；ACQ-7和AQLQ評分有所降低，但沒有達到臨床意義的最小差別，故沒有臨床意義。Kerstjens等[7]的2個臨床研究報道了急性發(fā)作，通過48周的臨床隨訪，急性發(fā)作下降21%(hazard ratio 0.79，P=0.03)，這個結果與Peters等發(fā)現(xiàn)加入噻托溴銨治療哮喘對急性發(fā)作沒有影響存在矛盾。兩個研究存在矛盾的原因可能是因為：(1) Peters的研究是比較噻托溴銨和沙美特羅及高劑量糖皮質(zhì)激素，而Kerstjens是比較噻托溴銨和安慰劑。(2) 觀察時間不同，Peters的研究周期為14周，Kerstjens為48周，可能時間較短沒有觀察到哮喘急性發(fā)作。住院和急性發(fā)作均會影響到哮喘患者的生活質(zhì)量和哮喘的控制。雖然ACQ-7和AQLQ評分沒有最小臨床意義上的差別，但ACQ-7和AQLQ評分在統(tǒng)計學意義上存在差異(WMD-0.14，95%CI-0.20～-0.08，P<0.000 01，I2=0%；WMD 0.08，95%CI0.01～0.14，P=0.02，I2=0%)。這與Kerstjens等觀察到加入噻托溴銨治療哮喘延長了到第1次嚴重急性發(fā)作的時間存在一致性，如果延長研究周期或擴大樣本量可能會得到陽性結果。Abadoglu等[22]臨床研究發(fā)現(xiàn),加入噻托溴胺治療控制不佳的哮喘，可以減少急性發(fā)作次數(shù)和住院次數(shù)。進一步的研究試驗應觀察噻托溴銨治療哮喘對急性發(fā)作次數(shù)的影響。

本meta分析顯示，加入噻托溴銨治療哮喘不良事件的發(fā)生是下降的(OR0.80，95%CI0.67～0.95，P=0.009，I2=0%)?？诟?、尿潴留和心血管事件是臨床應用抗膽堿類藥物最主要的不良事件，但它們在本meta分析納入的研究中發(fā)生率均較低，屬于低中度不良事件。心血管事件發(fā)生率低可能與納入的臨床研究均排除了嚴重的心血管事件有關。與COPD的臨床研究結果一致，Kesten 等在2006年對19個COPD吸入噻托溴銨治療的RCT進行匯集分析結果顯示，噻托溴銨組的安全性和不良事件優(yōu)于安慰劑組，胸悶癥狀減少36%，COPD急性發(fā)作減少28%，死亡率減低24%，降低心血管事件死亡率43%。Celli等[23]對30個時間跨度為4周到4年的RCT進行meta分析發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨治療COPD死亡率降低12%，心血管事件死亡率降低23%，另外還降低心肌梗死、中風和心力衰竭的發(fā)生率(22%、18%、3%)。

Tian等[24]meta分析發(fā)現(xiàn)，急救藥物的使用次數(shù)(噴·d-1)雖然差異無統(tǒng)計學意義，但噻托溴銨組使用急救藥物的次數(shù)有下降趨勢(P=0.06)。而本匯集分析顯示，加入噻托溴銨治療后急救藥物的使用差異無統(tǒng)計學意義，可能與本meta分析納入了NCT01172808和NCT01172821 2個臨床試驗有關，但加入噻托溴銨治療使用急救藥物的次數(shù)有增加趨勢。是否噻托溴銨治療可以減少急救藥物的使用及夜間喚醒次數(shù)，尚需更大樣本的臨床試驗。

4 結 論

噻托溴銨治療控制不佳的中重度哮喘可以改善肺功能，減少不良事件的發(fā)生，但因納入的臨床研究有限，為了明確噻托溴銨治療哮喘中的作用尚需更多的多中心臨床研究，尤其需要中國患者的研究數(shù)據(jù)。

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Effect of tiotropium in patients with moderate-to-severe asthma:a meta-analysis

HAN Shu-hua1，TIAN Jia-wei2，ZHANG Li1

(1.DepartmentofRespiratory，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China;2.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of tiotropium in moderate-to-severe asthma still uncontrolled after standard treatment.Methods:Using “tiotropium”，“spiriva” and “asthma” as key words，an electronic and manual search was conducted in the databases PubMed，EMBASE，CENTRAL，ClinicalTrial.gov，Wanfang Data，CNKI and CBMdisc from Jan，1980 to Oct，2014. Which included clinical trials of random double blind controls and lasting 4 weeks and longer. Quality assessment and data extraction of the included articles were performed. Weighted mean difference(WMD) for peak expiratory flow(PEF)，forced expiratory volume in one second(FEV1)，night waking due to asthma or limitation of activity，frequency of reliever use for symptoms relief，Asthma Control Questionnaire-7(ACQ-7) and Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ)，pooled odds ratios(OR) for occurrence of adverse events and serious adverse events were calculated between the tiotropium treated group and the placebo group using software Revman5.3.5.Results:Nine articles fulfilled the inclusion criteria. One of them had two clinical trials. So ten randomized controlled clinical studies were included in the meta-analysis，including five parallel randomized controlled studies and five crossover randomized controlled studies. In the 3 892 patients，results showed tiotropium could improve morning and night PEF，Peak and Trough FEV1，and reduce the occurrence of adverse events. Even though ACQ-7 and AQLQ diminished somewhat，it had no clinical significance. Night waking due to asthma or limitation of activity，frequency of reliever use for symptom relief and occurrence of serious adverse events during the last week of treatment also did not have clinical significance.Conclusion:Tiotropium in the treatment of poorly controlled asthma patients who have received standard treatment is safe and effective. It can improve pulmonary function，reduce the incidence of adverse events without increasing serious ones. It is hypothesized that tiotropium in treating asthma has certain prospect in application．

asthma; meta-analysis; tiotropium; anticholinergic drugs

2015-05-18

2015-08-26

韓淑華(1968-)，女，吉林吉林人，副教授，醫(yī)學博士。E-mail:hanshuhua0922@126.com

韓淑華，田家偉，張立.噻托溴銨在中重度哮喘中的作用——meta分析[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(6)：946-952.

R562.25

A

1671-6264(2015)06-0946-07

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．020