HLAⅠ類分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關系的研究進展

王麗娟

(山東中醫藥高等專科學校護理系 山東煙臺 264100)

HLAⅠ類分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關系的研究進展

王麗娟

(山東中醫藥高等專科學校護理系 山東煙臺 264100)

HLAⅠ類分子對抗原的呈遞在抗腫瘤CD8+T細胞免疫中起到重要作用。抗原呈遞的完成離不開LMP和TAP。在多種惡性腫瘤中都發現了HLAⅠ類分子、LMP和TAP的異常表達，并發現與腫瘤臨床特征及預后相關。已有的研究證實HLAⅠ類分子、LMP和TAP的異常表達是腫瘤免疫逃逸密機制之一，本文就HLAⅠ類分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關系的研究進展作綜述。

惡性腫瘤;人類白細胞抗原Ⅰ;抗原處理相關轉運體蛋白;低分子量多肽

在腫瘤免疫中細胞免疫起到了主要作用，CD8+T細胞是細胞免疫中的主要效應細胞。腫瘤抗原不能直接與CD8+T細胞結合，而需要經過MHC-Ⅰ類途徑的抗原處理和提呈。在多種腫瘤中均發現抗原提呈處理組件的蛋白產物的缺失或表達下調，并且與疾病分期及預后相關。HLAⅠ類分子、LMP和TAP是APM的重要組成部分，在惡性腫瘤中常觀察到它們的表達異常。本文就MHC-Ⅰ類分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關系的研究進展做綜述。

1.HLAⅠ類分子、LMP和TAP的結構

HLAⅠ類分子是由α鏈和β2微球蛋白組成的糖蛋白。重鏈(α 鏈)由HLA-A、B或C等位基因編碼，可以分為胞外區、跨膜區和胞內區。α鏈的胞外區肽段經折疊形成α1、α2和α3三個功能區，與CD8結合的部位位于α3區。輕鏈(β2m)由位于第15號染色體上的β2微球蛋白基因編碼，以非公價形式附著于α3區功能區。

低分子量多肽(low molecular weight polypeptaide，LMP)，為圓柱形結構，由2個內環和2個外環組成，每個環含有7個亞單位。2個內環各有3個亞單位(MB1、δ和Z)具有蛋白水解活性。LMP2(Bli)和LMP7(B5i)是兩個重要的蛋白水解亞單位，經IFN-γ誘導后，LMP2 (Bli)、LMP7(B5i)和B2i可以分別取代MB1、δ和Z幾個亞單位。

抗原加工相關轉運體(transporter associated with antigen processing，TAP)，是一種異二聚體(TAP1/2)，TAP1和TAP2各跨越內質網膜6次共同形成一個"孔"樣結構，依賴ATP對肽段進行主動轉運。

2.HLAⅠ類分子、LMP和TAP在MHC-Ⅰ類抗原加工和呈遞中的作用

HLAⅠ類分子主要提呈內源性蛋白抗原(如腫瘤抗原等)，內源性抗原在胞漿內與泛素結合，以打開空間結構，進入低分子量多肽(LMP)降解為肽段，肽段被抗原加工相關轉運體(TAP)轉運入內質網，在轉運過程中，肽段先與孔樣結構的胞漿區結合，經ATP水解后導致TAP異二聚體的構型改變，從而暴露膜內區的結合位點，使肽段進入內質網腔。在多種伴侶分子的幫助下，HLAⅠ類分子進入內質網，在內質網內，形成抗原肽/MHC-Ⅰ類分子二聚體，最后呈遞給相應的T細胞。在這一過程中HLAⅠ類分子、LMP和TAP的表達異常都會對抗原加工和呈遞造成影響，從而避免了機體對腫瘤細胞的識別造成免疫逃逸。

3.HLAⅠ類分子、LMP和TAP與惡性腫瘤的關系

3.1 頭頸部腫瘤：對頭頸部腫瘤的研究最早關注的是HLAⅠ類抗原頻率，Robert L.Ferris等［1］發現原發和轉移性病灶中HLAⅠ類抗原丟失頻率分別是15%和40%。隨后在對頭頸部腫瘤原發灶和轉移灶的進一步研究［2-3］中不僅發現HLAⅠ類抗原的丟失，還發現LMP和TAP的丟失或表達下調，并且發現HLAⅠ類分子、LMP和TAP同預后相關。近年來在對喉癌、鼻咽癌的研究中再次確認了以上結論。

3.2 食管癌：對術后食管癌的研究中［4］不僅發現了HLAⅠ、TAP1、LMP2表達缺失和表達下調，還發現了其表達與腫瘤的分化程度、淋巴結轉移相關。通過對HLAⅠ類分子的進一步研究發現重鏈(HC)和輕鏈(β2m)對預后的作用有差別［5］。HLA-HC表達下調及TAP1表達上調是獨立的不良預后因素。以往的研究集中在HLAⅠ類分子的表達，對其表達下調的機制研究較少。最近的一項研究［6］初步闡明了HLAⅠ表達下調的機制，對87例食管癌的研究顯示HLAⅠ、TAP和LMP均表達下調，同時腫瘤組織中HLAⅠ的甲基化率為70.1%，而正常組織只有3.6%，較高的甲基化率和HLAⅠ的表達與腫瘤分期以及淋巴結轉移有顯著的關聯。該研究認為在原發腫瘤，HLAⅠ啟動子的甲基化與HLAⅠ抗原的丟失有關聯。

3.3 乳腺癌：Marco Vitale等研究［7］發現HLAⅠ類分子和TAP的表達下調與乳腺癌的分級密切相關。通過對43例原發性乳腺癌檢測，G1級中未發現表達下調，而分別在29%和68%的G2級和G3級中發現了表達下調。對食管癌的研究顯示，HLAⅠ啟動子的甲基化與HLAⅠ抗原表達下調相關，在對乳腺癌的研究［8］中顯示HLAⅠ類分子基因表達下調是一種出現在翻譯后水平的現象，其主要影響了β2微球蛋白基因的表達。

3.4 婦科腫瘤：Marco Vitale等［9］發現了卵巢癌中HLAⅠ類分子的表達下調與腫瘤分期密切相關，而與腫瘤分級無關，TAP表達與腫瘤分期和分級均無關。通過對對宮頸癌的進一步研究［10］顯示，HLAⅠ類分子的丟失與5年生存率的降低相關。LMP7和TAP1的丟失都與生存率(除了LMP7)的下降密切相關。以往的研究都認為HLAⅠ類分子、LMP和TAP表達與預后相關，最新的一個對卵巢癌的研究［11］卻認為與預后相關的是HLA基因分型。通過對卵巢上皮癌的研究發現HLA-A02*型是有一個有價值的預后標志物。

3.5 其他腫瘤：在對直腸癌、膀胱癌、星形細胞瘤、尤文肉瘤、急性髓性白血病的研究中，我們同樣發現了HLAⅠ類分子和(或)LMP及TAP表達下調或缺失。而且與腫瘤的臨床進程和預后復發關系密切。

在頭頸部腫瘤、食管癌、乳腺癌、婦科腫瘤等其他腫瘤中，都會發現MHC-Ⅰ類分子和(或)LMP及TAP表達下調或缺失，且與腫瘤的臨床特征及預后相關，因此研究HLAⅠ類分子、LMP和TAP這三種抗原呈遞當中重要組件及其作用機制對于腫瘤的免疫治療和臨床預后都有重要的意義。

［1］Human Leukocyte Antigen(HLA)Class I Defects in Head and Neck Cancer Molecular Mechanisms and Clinical Significance.Immunologic Research，2005，33/2：113-133.

［2］Defects in the human leukocyte antigen classⅠantigen-processing machinery in head and neck squamous cell carcinoma：association with clinical outcome.Clin Cancer Res，2005，11(7).

［3］HLA classⅠantigen and transporter associated with antigen processing downregulation in metastatic lesions of head and neck squamous cell carcinoma as a marker of poor prognosis.Oncology reports，2010，23.

［4］人類白細胞抗原Ⅰ類分子在試管鱗狀細胞癌中的表達及其臨床意義.中國老年學雜志，2012，32(11).

［5］Down-regulation of human leukocyte antigen classⅠheavy chain in tumors is associated with a poor prognosis in advanced esophageal cancer patients.Int J Oncol，2012，40(4).

［6］Methylation of the promoter of human leukocyte antigen classⅠin human esophageal squamous cell carcinoma and its histopathological characteristics.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141.

［7］HLA Class I Antigen and Transporter Associated with Antigen Processing (TAPI and TAP2)Down-Regulation in High-Grade Primary Breast Carcinoma Lesions.CANCER RESEARCH，1998，58(2)：737-742.

［8］Investigation of HLA Class I Downregulation in Breast Cancer by RTPCR.Human Immunology，2001，62，133-139.

［9］HLA ClassⅠantigen down-regulation in primary ovary carcinoma lesions：association with disease stage.Clin Cancer Res，2005，11.

［10］Association of antigen processing machinery and HLA class I defects with clinicopathological outcome in cervical carcinoma.Cancer Immunol Immunother，2008，57：197-206.

［11］Correlation of HLA-A02*genotype and HLA class I antigen downregulation with the prognosis of epithelial ovarian cancer.Cancer Immunol Immunother，2012，61：1243-1253.

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1009-6019(2015)02-0060-01