HIFU聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床對照研究

王 鑫，喬 海，張瑞濤，吳慶蓉，陳錦云

（1.重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016；2.重慶市涪陵中心醫院408000）

HIFU聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床對照研究

王 鑫1，喬 海1，張瑞濤2，吳慶蓉2，陳錦云1

（1.重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016；2.重慶市涪陵中心醫院408000）

目的探討高強度聚焦超聲（HIFU）聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）治療子宮腺肌病的臨床療效及安全性。方法選擇2014年3～7月在重慶市涪陵中心醫院確診為子宮腺肌病患者40例，隨機分為HIFU組和HIFU聯合LNG-IUS組，各20例。治療前和治療后2、3、6個月進行視覺模擬評分（VAS），并檢測血漿P物質水平；測量治療后3、6個月子宮體積。結果兩組患者治療后2、3、6個月VAS及血漿P物質水平較治療前顯著降低，HIFU聯合LNG-IUS組降低程度優于HIFU組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3、6個月，兩組患者子宮體積較治療前顯著縮小，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組治療后子宮體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者在整個HIFU治療及放置LNG-IUS過程中無嚴重不良反應發生。結論HIFU聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病較單純HIFU療效顯著，是一種安全、有效的方法。

子宮內膜異位癥； 超聲，高強聚焦，經腸； 左炔諾孕酮； P物質

子宮腺肌病是臨床常見的疾病之一，以痛經、經期延長、月經量增多為主要表現，特別是漸進性加重的痛經是患者就診的主要臨床表現，目前缺乏有效、安全的保守治療方法。藥物治療因不良反應大，不能長期使用而受到限制。學者們不斷探索新的治療方式，包括病灶挖除術、介入栓塞、高強度聚焦超聲（HIFU）、左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）等治療方式[1]。HIFU治療是近年興起的一種治療腫瘤的無創外科技術，通過熱效應、機械效應及空化效應致靶區組織變性壞死，對周圍正常組織不造成損傷，達到無創切除病灶的目的[2]，近年來被廣泛應用于子宮腺肌病的治療[3]，但少數患者治療后近期痛經癥狀緩解不明顯[4]。LNG-IUS是宮內節育器（IUD）與高效避孕藥（OCP）的結合，在避孕的同時，拮抗異位內膜增生，使子宮內膜變薄呈蛻膜樣改變。臨床研究表明，宮腔放置LNG-IUS可緩解子宮腺肌病所引起的臨床癥狀[5]，但對子宮體積的縮小效果欠佳[6]。本研究聯合HIFU和LNG-IUS治療，在有效縮小子宮體積的同時提高對近期痛經癥狀的緩解率，以增強臨床治療效果，為子宮腺肌病提供更優的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3～7月在重慶市涪陵中心醫院確診為子宮腺肌病患者40例，均以痛經為主要臨床癥狀，視覺模擬評分（VAS）≥4分，經反復臨床藥物治療無效并自愿參加本研究。入選患者按照入選順序，奇數者入HIFU組（20例），接受HIFU治療；偶數者入HIFU聯合LNG-IUS組（20例），順序接受HIFU消融治療和LNG-IUS治療。HIFU組患者平均年齡（36.8±6.1）歲，平均病程（3.8±2.7）年，VAS（7.6±1.2）分；HIFU聯合LNGIUS組患者平均年齡（36.0±5.7）歲，平均病程（3.7±2.9）年，VAS（7.6±1.0）分。兩組患者年齡、病程及痛經程度比較，差異均無統計學意義（P＜0.05）。所有患者均在術前行MRI檢查以排除其他婦科疾病，近期無激素使用史，無高血壓、糖尿病、心臟病等病史，肝腎功能、電解質、凝血功能均正常。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 HIFU消融治療設備采用重慶海扶醫療科技有限公司研發生產的JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統。LNG-IUS（曼月樂）由拜耳醫藥保健集團廣州分公司提供。（1）HIFU組：非月經期間，在鎮靜鎮痛方式下進行，鎮靜鎮痛藥物為芬太尼和咪達唑侖，根據患者體質量計算藥物用量。治療在機載超聲實時監控下進行。采用分層布點治療，輻照功率300～400 W，根據病灶內部超聲灰度變化、血流灌注情況及患者耐受情況調整治療區域、輻照強度及輻照劑量。術中心電監護記錄患者生命體征。（2）HIFU聯合LNG-IUS組：于HIFU治療術后第1次月經第5～7天門診放置LNG-IUS。

1.2.2 臨床觀察指標 （1）疼痛評分：使用VAS在治療前及治療后2、3、6個月由患者在坐標軸上標定治療前后痛經評分值作為疼痛評估的主觀依據。（2）P物質水平：兩組患者分別于治療前及治療后2、3、6個月月經期間采集靜脈血2 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后收集上層血漿，利用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血漿P物質水平。（3）子宮體積：兩組患者治療后3、6個月進行經腹B超測量子宮三維徑線，計算出子宮體積。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較

2.1.1 兩組患者治療前后VAS比較 兩組患者治療后2、3、6個月VAS較治療前顯著降低，且HIFU聯合LNGIUS組降低程度優于HIFU組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.1.2 兩組患者治療前后血漿P物質水平比較 兩組患者治療后2、3、6個月血漿P物質水平較治療前顯著降低，且HIFU聯合LNG-IUS組降低程度優于HIFU組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者VAS比較（±s，分）

表1 兩組患者VAS比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與HIFU組同時間點比較，bP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯合LNG-IUS組n 治療前 術后2個月 術后3個月 術后6個月20 20 7.6±1.2 7.7±1.0 3.6±1.1a2.5±0.8ab2.3±1.0a1.5±0.8ab2.1±0.8a1.1±0.7ab

表2 兩組患者治療前后血漿P物質水平比較（±s，pg/mL）

表2 兩組患者治療前后血漿P物質水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與HIFU組同時間點比較，bP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯合LNG-IUS組n 治療前 術后2個月 術后3個月 術后6個月20 20 249.6±98.1 252.3±97.8 184.4±67.4a177.8±66.4ab95.8±15.7a85.9±16.2ab89.4±9.6a78.7±9.4ab

2.1.3 兩組患者治療前后子宮體積比較 治療后兩組患者子宮體積較治療前顯著縮小，差異均有統計學意義（P＜0.05），但治療后兩組患者之間子宮體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后子宮體積比較（±s，cm3）

表3 兩組患者治療前后子宮體積比較（±s，cm3）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯合LNG-IUS組n 治療前 術后3個月 術后 6個月20 20 145.8±14.5 248.9±17.3 175.6±15.7a174.3±16.1a158.7±12.6a159.9±11.8a

2.2 兩組患者治療安全性比較 所有患者在整個HIFU治療及放置LNG-IUS過程中無嚴重不良反應。40例患者均隨訪6個月，HIFU組出現3例（15%）陰道不規則出血，1例（5%）骶尾部脹痛；HIFU聯合LNG-IUS組出現4例（20%）陰道不規則出血，以上不良反應均于術后1周內緩解或消失。

3 討 論

3.1 子宮腺肌病的治療現狀 子宮腺肌病病程遷延，癥狀易反復，嚴重影響患者的生活質量。雖然臨床上傳統的治療方法很多，但療效欠佳。子宮部分切除雖能有效緩解患者的痛經癥狀，但由于手術創傷大，術后并發癥多，患者難以接受[7]。也有學者認為，子宮動脈栓塞是治療子宮腺肌病的有效方法之一，但手術風險大，手術難度較大，對術者的要求高，難以推廣[8]。藥物治療主要以米非司酮、達那唑、孕三烯酮或促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物等為主，近期效果明顯，但是停藥后易復發[9]。

HIFU是20世紀90年代興起的一種治療腫瘤的無創外科技術。將HIFU用于治療子宮腺肌病，通過消融腺肌病灶，使異位內膜失去增生功能而達到治療目的[10]；同時HIFU還具有靶向性好、非侵入性、不需要麻醉、不良反應小、可重復治療、住院時間短等特點[11]。

LNG-IUS是20世紀末由國外引進的宮內避孕系統，其主體為一小T形塑料支架，左炔諾孕酮（LNG）存儲于T形縱臂的激素套管內，并由控釋膜包被，藥物總量為52 mg，每天向宮內定量釋放20μg。在宮腔放置LNG-IUS后，高濃度的LNG能夠抑制雌激素受體在內膜的合成，從而使子宮內膜及異位內膜組織對血液中的雌二醇敏感性降低，從而拮抗內膜的增生，減少月經量[12]。LNG-IUS還可以通過LNG的局部釋放，直接作用在子宮腺肌病病灶，導致異位病灶萎縮、活性減弱，使疼痛程度減輕[13]。研究表明，宮內放置LNG-IUS后，可有效緩解子宮腺肌病的相關癥狀[14]。本研究應用HIFU聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病，與單獨應用HIFU治療相比，既能減少創傷，同時也能在近期顯著緩解痛經癥狀、縮小子宮體積。

3.2 子宮腺肌病療效分析 疼痛是人的主觀感受，受多重因素影響。在療效評判指標上，本研究在采用主觀感受的VAS進行半定量分析的同時還進行了血漿P物質水平測定，更客觀地反映了治療前后疼痛的變化。P物質是人體內重要的疼痛神經遞質，其作用是傳遞痛覺信息，血漿P物質水平與疼痛程度成正比[15]。本研究結果顯示，HIFU聯合LNG-IUS組治療后2個月VAS和血漿P物質水平較治療前顯著下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），下降程度較單純HIFU組顯著，治療后3、6個月VAS及血漿P物質水平基本穩定。兩組患者在治療后疼痛均明顯減輕或消失，表明HIFU聯合LNG-IUS對子宮腺肌病療效確切，在近期緩解疼痛方面優于HIFU組。

3.3 子宮體積方面 子宮體積球形增大是子宮腺肌病的典型影像學表象[16]。本研究結果顯示，兩組患者治療后3、6個月子宮體積呈持續縮小趨勢，和治療前相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；但兩組治療后子宮體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明HIFU聯合LNGIUS組在縮小子宮體積方面效果與HIFU組相當。

隨著科學技術的發展、日常生活水平的提高，人們對生活質量的要求也越來越高。目前臨床上子宮腺肌病患者的數量持續增長，而更多的女性患者要求保留器官的完整性，拒絕接受手術治療。雖然手術在緩解患者子宮腺肌病癥狀方面療效確切，但對患者遠期生活質量影響非常大。HIFU聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病療效確切，無創傷，不良反應小，是一種治療子宮腺肌病安全有效的手段，尤其適合有避孕要求的患者，在臨床上具有實用價值，值得推廣。

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Clinical control study of high intensity focused ultrasound combined with LHG-IUS for treating adenomyosis

Wang Xin1，Qiao Hai1，Zhang Ruitao2，Wu Qingrong2，Chen Jinyun1
（1.College of Biomedical Engineering，Chongqing Medical University/Key Laboratory of Ultrasound Engineering in Medicine Co-Founded by Chongqing and Ministryof Science and Technology/ Chongqing Key Laboratory of Biomedical Engineering，Congqing 400016，China；2.Chongqing Fuling Central Hospital，Chongqing 408000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and safety of high intensity focused ultrasound（HIFU）for treating adenomyosis combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG-IUS）.Methods40 patients diagnosed as adenomyosis in Chongqing Fuling Central Hospital from March 2014 to July 2014 were selected and randomly divided into the HIFU group（n=20）and HIFU combined LNG-IUS group（n=20）.The visual analogue scale（VAS）was conducted before and after 2，3，6 months of treatment and plasma levels of substance P was detected.The uterus size after 3，6 months of treatment was measured.ResultsThe VAS score and plasma levels of substance P of both groups were remarkably reduced after 2，3，6 months of treatment.However，the VAS score and plasma levels of substance P of the HIFU combined LNG-IUS group were reduced more than those of the HIFU group，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes of both groups shrank notably after 3，6 months of treatment，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes after treatment had no statistical differences between the two groups（P＞0.05）.All the patients had no severe adverse reactions during entire HIFU treatment and LNG-IUS placing process.ConclusionHIFU combined with LNG-IUS has significant effect for treating adenomyosis and is a safe and effective method.

Endometriosis； Ultrasound，high-Intensity focused，transrectal； Levonorgestrel； Substance P

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.003

:A

:1009-5519（2015）12-1767-03

2015-02-23）

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（2011CB707900）。

王鑫（1989-），男，湖北咸豐人，在讀碩士研究生，主要從事婦科超聲治療相關研究；E-mail：chqwangxin@126.com。

陳錦云（E-mail：465150660@qq.com）。