早期乳酸動態監測指標對嚴重膿毒癥及膿毒癥休克患者預后的評價

田慧艷 于斌 胡振杰 趙釵 武新慧 王瀾濤

嚴重膿毒癥和膿毒癥休克是ICU患者死亡的主要原因之一［1］。早期量化的復蘇策略可降低膿毒癥患者的病死率［2］，但病死率仍較高［3－5］。因此急需具有評估預后價值的指標用于指導嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的早期復蘇治療。研究顯示，基礎乳酸濃度與膿毒癥患者的死亡有關［6－8］，治療后6 h內的乳酸清除率與嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的預后改善有關［9，10］，但入 ICU 6 h 后乳酸動態監測指標指導嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者治療的相關研究尚未見報道。本研究擬評價入ICU第1個24 h內乳酸動態監測指標預測嚴重膿毒癥及膿毒癥休克患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，選擇河北醫科大學第四醫院ICU 2010年8月至2013年4月收治的嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者115例，男77例，女38例;年齡28～87歲。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有治療項目均已獲患者或其家屬的知情同意。(1)納入標準:所有納入患者均滿足2008年嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克治療指南中膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的診斷標準［11］。(2)排除標準:年齡＜18周歲;孕婦;有中心靜脈置管絕對禁忌證的患者;診斷后6 h內可能需要外科手術干預的患者;嚴重肝功能不全的患者;嚴重腎功能不全的患者;需進行連續性血液凈化治療的患者。

1.2 方法 所有患者入ICU后均經鎖骨下靜脈或頸內靜脈置入雙腔抗感染中心靜脈導管(美國ARROW公司)，連接M8004A型心電監護儀(德國Philips公司)，嚴密監測體溫、心率、呼吸頻率、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)及尿量等。參照文獻［11］和文獻［12］，并依照具體情況盡早開始治療，最好在6 h內使CVP≥8 mm Hg、MAP≥65 mm Hg、ScvO2≥70%、尿量≥0.5 ml·kg－1·h－1、乳酸濃度及乳酸清除率以完成液體復蘇，具體實施方案:(1)靜脈輸注等滲晶體液，使CVP≥8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(2)靜脈輸注等滲晶體液后，若MAP＜65 mm Hg，適當應用多巴胺或去甲基腎上腺素等血管活性藥使MAP≥65 mm Hg。(3)ScvO2的測定:CVP和MAP依次達到上述參考值后使ScvO2≥70%;若ScvO2＜70%，血細胞壓積＜30%，則依具體情況，酌情給予濃縮紅細胞(河北省血液中心);若ScvO2＜70%，血細胞壓積＞30%，則依具體情況，酌情靜脈輸注多巴酚丁胺。

1.3 試驗分組 按患者治療結局分為2組:存活組87例和死亡組26例。

1.4 指標選擇

1.4.1 檢測指標:①ScvO2:經中心靜脈導管采血2 ml，比色法測定ScvO2值，治療過程中ScvO2的改變(ScvO2variation)依據參照依據參考文獻［13］提供的公式計算:ScvO2variation=［(ScvO2delayed－ScvO2initial)/ScvO2initial］×100%。②乳酸濃度和乳酸清除率:經外周靜脈采血2 ml，酶法測定血乳酸濃度，并依據參考文獻［12］提供的公式計算乳酸清除率:乳酸清除率 =［(lactateinitial－ lactatedelayed)/lactateinitial］ × 100%;lactateinitial:開始液體復蘇前即刻測定的血乳酸濃度;lactatedelayed:液體復蘇開始后至少2 h測定的血乳酸濃度。③檢測時間點的選擇:開始液體復蘇前即刻(T0)、開始液體復蘇后6 h(T6)、開始液體復蘇后12 h(T12)、開始液體復蘇后24 h(T24)。

1.4.2 觀察指標:記錄患者的年齡、性別、入ICU第1個24 h內APACHEⅡ評分、SOFA評分、Ramsay評分、醫院住院時間、ICU住院時間、原發病發生情況、可疑感染源、28 d病死率;記錄2組患者各時點的體溫、心率、呼吸頻率、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)、尿量、ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度、乳酸清除率等。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗和Mann-Whitney U檢驗，計數資料采用χ2檢驗，采用ROC曲線下面積評價各指標預測患者預后的準確性，采用Logistic回歸分析影響患者預后的危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料和病情嚴重程度比較 本研究共入選115例患者，2例因入組后24 h內放棄治療而排除本研究。所有患者至入院28 d共死亡21例(18.58%)。與存活組比較，死亡組患者APACHEⅡ評分及SOFA評分均升高，醫院住院時間延長，差異有統計學意義(P＜0.05)，2組患者年齡、性別構成情況、Ramsay評分及ICU住院時間的比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組一般資料和病情嚴重程度比較

2.2 患者臨床特點 所有患者、存活組、死亡組中惡性腫瘤發病率最高，其次為冠心病，可疑感染源中肺和腹部發病率較高。存活組原發病中惡性腫瘤、冠心病、代謝疾病、慢性肺部疾病，可疑感染源中肺、腹部發病率及血乳酸濃度≥20 mmol/L發病率與死亡組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 所有患者臨床特點 例(%)

2.3 2 組不同時點 ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較 與存活組比較，死亡組T24時的乳酸濃度明顯升高，T12、T24時的乳酸清除率明顯下降(P＜0.05);2組患者各時點ScvO2及ScvO2variation比較差異無統計學意義(P＞0.05)，T0、T6及T12時乳酸濃度的比較差異無統計學意義(P＞0.05)，T6時乳酸清除率的比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組不同時點ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較,±s

表3 2組不同時點ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率比較,±s

注:與存活組比較，*P ＜0.05

指標 存活組(n=87) 死亡組(n=26)ScvO2(T0，%)55±3 53±6 ScvO2(T6，%) 71±6 72±4 ScvO2(T12，%) 74±5 73±4 ScvO2(T24，%) 74±6 74±5 ScvO2 variation(T6，%) 16±7 17±9 ScvO2 variation(T12，%) 16±7 17±6 ScvO2 variation(T24，%) 16±5 16±6乳酸濃度(T0，mmol/L) 3.2 ±1.1 3.9 ±1.4乳酸濃度(T6，mmol/L) 1.9 ±0.6 2.8 ±1.2乳酸濃度(T12，mmol/L) 1.7 ±0.8 2.6 ±1.0乳酸濃度(T24，mmol/L) 1.6 ±0.5 2.9 ±0.6*乳酸清除率(T6，%) 40±14 －6±46乳酸清除率(T12，%) 44±18 16±56*乳酸清除率(T24，%) 44 ±16 2.43 ±16.04*

2.4 不同時點ScvO2、ScvO2variation、乳酸濃度和乳酸清除率預測患者28 d預后準確性比較 T24時乳酸濃度ROC曲線下面積(AUC)及T12、T24乳酸清除率AUC較大，預測患者28 d預后的準確性較高，不同時點ScvO2、ScvO2variation相關的AUC較小，預測患者28 d預后的準確性較差。見表4。

表4 不同時點ScvO2、ScvO2 variation、乳酸濃度和乳酸清除率預測患者28 d預后準確性比較 n=113

2.5 2組患者多因素logistic回歸分析結果 多因素logistic回歸分析結果顯示，T24時乳酸清除率(P=0.039，OR=2.94，95%CI:0.58 ～ 20.12)和 APACHEⅡ評分(P=0.047，OR=0.33，95%CI:0.02 ～0.66)是患者存活的獨立相關危險因素。見表5。

表5 2組多因素logistic回歸分析結果

3 討論

由于缺血缺氧導致的代謝紊亂往往早于臨床血流動力學指標的改變，而乳酸又是缺血缺氧時代謝發生改變而產生增多的一種代謝產物，且血乳酸濃度的測定方法簡便，費用低廉，早在1964年對危重患者的臨床治療中就開始測定血乳酸濃度，半個世紀以來乳酸一直被廣泛用做判斷病情嚴重程度的標志［14－16］。因此，為評價嚴重膿毒癥及膿毒癥休克患者預后選擇更佳參考指標，本研究選擇乳酸及其相關衍生指標進一步深入探討。

血乳酸濃度由乳酸的生成速率和代謝速率共同決定。正常情況下，乳酸生成量并不多，血流灌注減少時，葡萄糖的無氧酵解途徑被激活，乳酸生成量大增。過量生成的乳酸主要由肝細胞及骨骼肌細胞內糖異生途徑轉化為葡萄糖和糖原，另有小部分隨尿液和汗液直接排出。因此，嚴重肝、腎功能不全可能會對研究結果產生影響，因此，本研究排除了伴有嚴重肝腎功能不全的患者。

研究顯示，混合靜脈血氧飽和度(SvO2)、ScvO2均與膿毒癥休克患者的死亡相關［17］，且ScvO2＜70%是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，盡管這一觀點目前尚存在爭議，但早期目標導向治療仍將SvcO2≥70%作為判斷復蘇的終點之一，以降低此類患者的病死率［18］。本研究結果顯示，ScvO2不能預測嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者 28 d存活情況。Vallee等［19，20］的研究支持本研究結果。

其實這些不同的結果并不矛盾。在復蘇的早期階段，ScvO2是評價復蘇效果的一個非常有用的指標，但在這個階段之后，僅憑ScvO2的改變無法區分存活患者和死亡患者，也就是說無法利用ScvO2判斷患者的預后。而且，如果SvcO2＜70%與死亡有關，那也并非意味著≥70%就與存活有關［21］。

初始復蘇開始后，在指導ICU的干預性治療過程中ScvO2似乎非常有用，但實際上，ScvO2的指導治療的價值并不十分明顯。有研究結果顯示，盡管有證據表明患者存在組織缺氧，但不論是ScvO2還是SvO2一般都不太低，甚至可以≥70%［20，22］，這主要是氧利用障礙導致的結果。氧利用障礙主要與嚴重的微循環障礙［23］或線粒體損傷或細胞呼吸功能受損［24］有關。因此，ScvO2或SvO2不足以用于指導危重患者的液體復蘇和血管活性藥物的應用。

Smith等［25］的研究顯示，綜合ICU中初始乳酸濃度預測死亡的危險性準確率較高。Varpula等［17］的研究顯示，死亡組患者初始乳酸濃度高于存活組(3.4 mmol/L，2.1 mmol/L)。還有研究顯示，即便膿毒癥患者入ICU的初始乳酸值較高，只要在入ICU后24 h 乳酸值降低，其生存率就相對增高［26，27］。Nguyen等［9］的研究報道了復蘇治療最初6 h內乳酸清除率預測嚴重膿毒癥患者28 d死亡風險。本研究結果顯示，從復蘇開始即刻直至24 h乳酸的變化率可預測死亡危險。再有，在最初的6 h黃金治療窗之后，乳酸清除率仍可預測患者的高死亡風險［11，28］。

研究顯示，以乳酸清除率指導膿毒癥患者最初6 h內的復蘇治療，效果與 ScvO2相當［29］。Jansen 等［30］的研究結果顯示，與標準治療方案比較，以乳酸清除率指導伴有高乳酸血癥的ICU危重患者的復蘇治療可降低病死率，該研究還提出，要在開始治療的8 h內每2小時使乳酸清除率至少增加20%以降低病死率。另有研究顯示，復蘇的集束化治療中增加乳酸清除率目標后可改善患者預后［31］。

上述諸多研究均提示乳酸清除率可預測嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者死亡風險，但多數都是在復蘇治療最初的“黃金治療窗”內的評價，本研究的結果提示在入ICU后開始復蘇治療24 h的血乳酸濃度及乳酸清除率均可預測嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者死亡風險，而復蘇開始不同時間的ScvO2及其變化情況均無預測價值，這可能與本研究為一項前瞻性臨床試驗研究，尚存在一些無法解決的局限性有關。比如，本研究針對ScvO2較低的患者依據國際指南給予多巴酚丁胺或輸液治療，而這些治療的選擇影響了ScvO2判斷預后的價值。

總之，入ICU后第一個24 h的乳酸清除率與膿毒癥患者預后的相關性最好，對預后的評價價值最高，即使超出入ICU最初6 h的最佳治療窗后，膿毒癥患者的治療也應以乳酸清除率為指導。

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