米氮平與萬拉法新治療急性卒中后抑郁療效觀察

李永濤 文軍 李淼 宋銀芳 侯艷平

中風后抑郁(post stroke depression，PSD)是指患者在腦卒中后又發生了抑郁癥狀，臨床主要癥狀表現為半身不遂、口眼喎斜、吞咽困難、言語不利、性格改變、情緒低落、思維遲緩、興趣減退、悲觀失望甚至絕望自殺。目前，PSD的發生率處于較高水平，文獻報道各異，范圍為20% ～79%，而且年老的患者更易出現，特別是多次中風的患者，其抑郁程度會更為嚴重［1］。對于PSD的好發時間，各學者觀點也不統一。有學者統計后認為PSD多發生于腦卒中急性期，也可出現于中風后1～2年，若不采取治療，相關癥狀可持續1年以上［2］。PSD對患者的正常生理功能恢復有很大程度的消極影響，會大大降低康復治療的效果，也會使患者的日常生活質量顯著下降，甚至增加死亡的風險［3］。基于以上對于PSD的認識，加之長期的臨床實踐，本課題觀察了米氮平短期治療對腦卒中后抑郁患者抑郁狀態及神經功能恢復的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入選病例均來源于2013年12月至2014年6月我院神經內科門診和住院的患者，按照自愿的原則，并輔以隨機數字表法將120例患者分為治療組與對照組，每組60例。治療組中，男33例，女27例;年齡37～75歲，平均年齡(43.1±2.6)歲;腦出血16例，腔隙性腦梗死30例，腦栓塞9例，蛛網膜下腔出血5例。對照組中，男35例，女25例;年齡37～77歲，平均年齡(42.7±3.0)歲;腦出血15例，腔隙性腦梗死31例，腦栓塞9例，蛛網膜下腔出血5例。2組患者基礎資料有均衡性。

1.2 病例標準

1.2.1 西醫診斷:參照文獻［4］中關于腦卒中的診斷條目，并經顱腦CT或MRI檢查證實，還符合《中國精神疾病分類與診斷標準(第三版)》中抑郁的診斷內容。①采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評定抑郁情況的程度:＜8分無抑郁;≥8分輕度抑郁;≥17分中度抑郁;≥24分重度抑郁。②無智力障礙，意識清楚，能正常交流并獨立完成抑郁量表的評定。③納入前血、尿、便常規及肝腎功能指標正常。④無嚴重心、肝、腎病史，無精神病史及癲癇病史，無藥物過敏史。

1.2.2 排除標準:對米氮平過敏者，嚴重的腦器質性疾病，心、肺、肝、腎功能及嚴重認知功能障礙者，2周內使用過精神類藥物者。

1.3 治療方法 納入病例觀察全程均采用腦血管病常規治療，包括擴張腦血管劑、抑制血小板聚集劑、保護腦細胞及活化腦代謝的藥物應用等。兩組均未行康復訓練。(1)治療組:腦血管病常規基礎治療同時服用米氮平(瑞美隆，荷蘭歐加農公司生產，批準文號:注冊證號H20090160)30 mg，每晚頓服。8周為1個療程。(2)對照組:腦血管病常規治療同時給予萬拉法新膠囊(成都康弘藥業集團股份有限公司生產，批準文號:國藥準字 H19980051)25 mg，2次/d，早晚各1次口服。8周為一個療程。

1.4 評定方法 PAD患者既有抑郁表現的變化，又有神經功能缺失的變化，目前筆者尚未查找到公認的療效判斷標準。本研究采用觀察反映抑郁級別的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)與反映神經功能缺損程度的神經功能缺損評分量表(SSS)及ADL評分變化情況來評估患者抑郁級別和神經功能的變化。上述指標分別于治療前、治療后4周、治療后8周各評定1次，并觀察上述指標的動態變化，同時記錄不良反應。

1.5 統計學分析計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組HAMD評分比較 2組治療后8周 HAMD評分均有明顯下降，治療后較治療前比較差異有統計學意義(P＜0.01)，2組患者在治療后4周HAMD評分均有不同程度的下降提示:提示米氮平與萬拉法新一樣均有起效較快的特點，2組間HAMD總分療前、療后及減分率差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評分比較n=60，分，±s

表1 2組治療前后HAMD評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 22±6 15±5* 12±5*#對照組 22±6 16±6* 11±6*

2.2 2組SSS評分比較 治療4周和8周后2組SSS評分均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示抑郁癥狀的改善有助于神經功能的恢復。治療4周后，2組間SSS評分差異無統計學意義(P＞0.05);治療8周后，2組SSS評分比較差異有統計學意義(P＜0.05)，提示2組治療方法均能有效降低SSS評分，而治療組優于對照組。見表2。

表2 2組治療前后SSS評分比較n=60，分，±s

表2 2組治療前后SSS評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 24±5 12±6*# 10±6*#對照組 25±5 17±7* 16±6*

2.3 2組 ADL評分比較 2組在治療4、8周后，ADL評分與治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療8周后，2組之間相比較差異有統計學意義(P＜0.05)，顯示治療組改善ADL評分方面效果優于對照組，說明米氮平在提高患者的日常生活能力方面療效優于對照組。見表3。

表3 2組治療前后ADL評分比較n=60，分，±s

表3 2組治療前后ADL評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 41±22 62±19* 71±12*#對照組 42±23 53±22* 65±11*

2.4 不良反應 米氮平組發生嗜睡2例(3.3%)，關節痛3例(5.0%)，未進行特殊干預，以上癥狀隨著治療時間延長逐漸消失;萬拉法新組發生惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、失眠等，1例發生血壓升高，無特殊治療隨著治療時間延長癥狀逐漸消失。2組患者治療過程中均未出現嚴重不良反應。

3 討論

目前在我國，伴隨著社會人群的老齡化加快和心腦血管病發生率增高的情況，PSD也有逐年增加的趨向，對PSD的研究已引起人們極大的關注［3］。國內外研究發現，腦卒中后抑郁癥的發生率一般為30.6%［5］。基于 PSD可能的發病機制，臨床實踐中多在治療原發病的基礎上，另外加用抗抑郁藥物，此類藥物主要包括單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥、選擇性5-HT攝取抑制劑以及5-HI/NE再攝取抑制劑，并配合一定的心理治療。臨床加用抗抑郁藥的治療結果雖取得了一定的治療效果，但其治療方法有療程長、副作用大、價格昂貴、依從性差等缺點，所以推廣應用程度和范圍受到了限制。

多數學者認為，PSD的發生與神經功能缺損嚴重程度有關，神經功能缺損能誘發心理反應性抑郁，重度抑郁癥可延緩神經功能的恢復。也有學者認為，腦卒中后抑郁癥的發生與病變部位有關，腦卒中后急性期左前部損傷的重度抑郁癥發生率是左后部損傷的3倍，是右側大腦半球損傷的10倍［5］。另外，如失業、家庭不和等負性生活問題及服用一些易導致抑郁的藥物，理論上都與腦卒中后抑郁癥的發生關系密切，總之，腦卒中后抑郁癥的發生不能用單機制來解釋。

PSD是腦卒中后的并發癥之一，臨床以患者失眠，煩躁，情緒低落，食欲改變，精力及社會生活能力減退等為主要表現。PSD對患者有很消極的影響，一方面，延緩患者神經功能和認知行為恢復，延誤康復病程，增加了復發因素，而且降低患者的生活質量;另一方面，給家庭和社會造成負擔［3］。近年來，隨著腦血管疾病發病率的逐年升高，PSD的發病率也呈現出增加趨勢，國外文獻認為PSD的總發病率集中在40% ～50%［6］，國內 PSD 發病率在34.2% ～76.1%［7］。然而，由于缺乏對精神類專科知識的普及，臨床醫師常常忽視腦卒中患者的抑郁表現，使得PSD的漏診率達 50% ～80%［8］。并且卒中后抑郁的發生，既可導致患者軀體上的癥狀加重，又增加患者的心理和精神痛苦，軀體和精神癥狀還會相互影響，如此形成惡性循環，對患者疾病的恢復造成很差的影響［9］。此時，如能及時明確診斷并予以有效的治療，可在很大程度上降低患者的致殘率和病死率，并且能提高其生活質量。有現代醫學指出，PSD的發病與許多方面(包括神經內分泌學、神經解剖學、神經免疫學及社會心理學等)都有關［10］。國內外多篇文獻報道，神經遞質(特別是單胺類神經遞質)分泌降低是 PSD發生發展的重要因素之一［11，12］。單胺類神經遞質包括多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、腎上腺素(A)、去甲腎上腺素(NE)等，它們在中樞神經系統介入人體的很多生理反應，如體溫調節、睡眠、情緒反應、精神活動等。有學者對PSD患者血漿和腦脊液中單胺類遞質 NE、5-HT、DA及其代謝產物(5-HIAA、HVA)含量的測定發現，PSD患者血漿和腦脊液中的單胺類遞質及其代謝產物含量下降［13，14］。Starkstein 等［15］研究認為，PSD 是病灶破壞了NE能神經元和5-HT能神經元及路徑，使這兩種遞質表達低下而致抑郁發生。NE和5-HT神經元胞體位于腦干，而軸突則是通過丘腦及基底節到達額葉皮質，若有病灶累及這些部位時，也會影響區域內的 NE和5-HT神經通路，使這兩種神經遞質水平低下，從而導致抑郁。

本研究對照組采用萬拉法新治療，萬拉法新主要通過抑制中樞神經系統對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，使突觸間隙中這兩種單胺遞質濃度增高，發揮抗抑郁作用。西醫藥物治療致力于努力使各個遞質協調平衡而最終達到改善抑郁癥狀的目的，通常用三環類藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，雖有一定療效，但常因藥物作用單一，毒副作用大，價格昂貴，而嚴重影響患者的依從性。因此，探索合理安全并有效的治療和開發新的抗抑郁藥已經成為當今世界醫藥學領域的一個重要課題。米氮平是一類去甲腎上腺素能和特異性5-HT能的新型抗抑郁劑，可阻斷中樞突觸前α腎上腺素受體，并選擇性地阻斷5-HT和5-HT1受體，因而可加強去甲腎上腺素能和5-HT能的神經傳導，并避免5-HT的不良反應，不出現藥物性的激越或胃腸道不良反應，故有較好的抗抑郁作用。米氮平還作用于H受體，對睡眠有一定的改善作用，尤其適于失眠患者，且米氮平可激活去甲腎上腺素系統，具有喚醒作用，并不會引起持久的鎮靜作用。國外大量的臨床試驗已證實米氮平能有效改善抑郁癥狀，具有良好的療效和較高的安全性。

本研究結果顯示，2組自身治療前后比，各量表積分比較差異均有統計意義(P＜0.05)，說明2組治療后在抑郁程度、神經功能缺損級別及日常生活能力方面均有極顯著改善。2組患者治療后4周和8周HAMD評分均有明顯下降，但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.05)。提示:2組治療方法都有較明顯的抗抑郁作用，但治療組在起效時間方面優于對照組。治療8周后，2組SSS評分比較差異有統計意義(P＜0.05)，顯示2組所用治療方法對減低SSS評分都有效，并治療組優于對照組。經治療4周和8周后，2組患者ADL評分也提高顯著，差異有統計意義(P＜0.05);治療8周后2組間比較，差異有統計意義(P＜0.05)，說明治療組療效優于對照組，這說明米氮平在提高患者的日常生活能力方面療效優于對照組。以上研究結果提示，試驗組所用方法對抑郁程度、神經功能缺損級別及日常生活能力的提高明顯要優于對照組。因此，對于本病的治療，采用米氮平治療，能改善其精神情志狀態，使患者重拾對生活的信心，從而積極配合治療并能主動進行康復鍛煉，將能大大有益于患者神經功能缺損的改善，提高綜合生活質量。

本研究采用米氮平治療PSD，米氮平維持患者治療盡可能的減少藥物副作用的發生。西醫藥物治療致力于努力使各個遞質協調平衡而最終達到改善抑郁癥狀的目的，通常采用三環類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，雖有療效，但常由于藥物作用單一，不良反應大，并價格昂貴，大大降低患者臨床治療的依從性，使得患者難以堅持用藥。米氮平是去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抑制劑(NaSSA)，它具有獨特的藥理學特性，對5-HT1與5-HT2受體有拮抗作用，并且對單胺重攝取作用小，是一種強效的選擇性突觸前α2-腎上腺素受體拮抗劑，可促進中樞 NE和5-HT的釋放［16］，從而發揮抗抑郁作用。由于其對5-HT3受體也有拮抗作用，可以減少惡心及性功能障礙等不良反應，同時其對組胺受體有較強的親合作用，易出現嗜睡不良反應，因此對焦慮煩躁癥狀及明顯睡眠較差的患者效果較好［17］。值得提出的是，由于 PSD患者多合并心臟病等基礎疾病，而研究顯示，米氮平對心率和血壓無不良影響，對心臟安全性好［18］。

綜上所述，本研究采用的米氮平具有起效較快，副作用小，對焦慮、抑郁有雙重作用的特點。為了完善研究，應更嚴格按照隨機、對照、盲法等要求，再擴大樣本例數，再延長觀察時間，進一步深入的研究腦卒中后抑郁癥病人神經遞質改變的情況，并把血中的神經遞質水平與腦內的水平聯系起來，為臨床治療提供依據。

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