甲氨蝶呤治療異位妊娠的研究進展

黃玉珠，楊有蓮*

（1．內蒙古醫科大學（在讀研究生），內蒙古 呼和浩特 010010；2．內蒙古醫科大學附屬醫院婦產科，內蒙古 呼和浩特 010010）

受精卵在子宮腔以外著床稱為異位妊娠（Ectopic pregnancy，EP），習稱宮外孕。其中以壺腹部妊娠最多見，約占95%，其次為峽部、傘部，間質部妊娠較少見[1]。近年來，隨著宮腔侵入性操作、緊急避孕藥的使用增加以及盆腔炎發病率的上升，EP的發病率呈逐年上升的趨勢，并成為妊娠早期婦女死亡的主要原因之一[2]。

1 異位妊娠發病及治療趨勢

目前異位妊娠的發生率約占妊娠總數的2%但病死率約占孕產婦死亡總數的10%左右[3]。劉穎[4]的研究中，2012年的發病率為4.36%，明顯高于2005年的2.48%；此8年間對異位妊娠的臨床診療方法中，保守治療（7.14%～20.73%）的采用率呈逐年上升的趨勢。

湯麗榮[5]對1997年10月～1998年9月（前期組）和2007年10月～2008年9月（后期組）異位妊娠患者發病的相關因素進行回顧性分析，后期組20歲以下構成比由10年前的1.1%上升至4.5%；未婚女性由21.5%上升至41.4%；未育女性由45.7%上升至66.8%。所以，異位妊娠患者有年輕化、未婚及未育比例升高的趨勢。

在美國過去的近十年間應用甲氨蝶呤治療異位妊娠增加了3倍多。手術治療從2002年的73.9%下降至2007年的64.9%（開腹手術為21.5%和腹腔鏡手術為43.5%）[6]。

因此，藥物保守治療在當今的形勢下顯得尤為重要。

2 甲氨蝶呤

在二十世紀中葉以前，手術為治療異位妊娠的唯一方法直至有學者第一次將甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）用于治療異位妊娠并取得成功。以后便開啟了應用MTX治療輸卵管妊娠的新紀元。此后更多的學者致力于研究藥物治療異位妊娠。手術已不再是唯一途徑，越來越多的人投入到藥物治療異位妊娠的研究中。

2.1 作用機制

四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶。甲氨蝶呤是一類抗代謝藥物，該藥物的藥理機制在于與機體細胞內二氫葉酸還原酶強親和性，阻斷了二氫葉酸轉換為四氫葉酸的過程，使細胞內嘌呤和嘧啶的合成受阻，正常的DNA、RNA以及相關的蛋白質不能合成[7]。MTX主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。

2.2 療效

有研究表示[8]，初始血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平是預測MTX治療異位妊娠可否成功的最可靠指標。并且血清β-HCG水平在2000～5000 mlU/mL范圍內使用MTX治療異位妊娠成功率高。其結果表示患者的初始血清β-HCG水平低于2121 mlU/mL，MTX治療成功率達94.7%，失敗率達5.3%。當患者的初始血清β-HCG水平等于或高于2121 mlU/mL，成功率達56.7%，失敗率達43.3%。

張麗[9]通過甲氨蝶呤不同劑量、不同給藥方法治療宮外孕患者，A組給予MTX0.4 mg/（kg.d），肌內注射，連用5天；B組給予MTX1.0 mg/kg單次肌內注射；C組給予MTX1.0 mg/kg肌內注射，隔天1次，共4次；1周后血β-HCG水平下降幅度：A組＞B組＞C組，而血β-HCG水平下降至正常時間：C組＜B組＜A組，其研究中表明了治療前血β-HCG水平是最重要的預后因素。

2.3 毒副作用

MTX是抗代謝療法藥物，即是抗腫瘤藥，或預防移植體對宿主反應（排斥）之藥物。應用其治療異位妊娠時應排除宮內妊娠。因為MTX有致畸性甚至致死，在妊娠的不同階段暴露于MTX可導致不同的發育畸形，這與胚胎發育分化密不可分。曾有文獻[10]提到1名30歲首次懷孕的女性于56/7周被診斷為異位妊娠，其接受了單劑量MTX治療（87 mg，50 mg/m2），于72/7周時確定為宮內妊娠，當時陰道B超顯示胚胎大小為64/7周。這時患者選擇繼續妊娠并接受大劑量葉酸治療（4 g/d）。最終于孕30周因胎兒畸形死于宮內而終止妊娠。文獻中亦表達了于妊娠前6周使用MTX有導致胎兒畸形的風險。

有學者[11]將宮內妊娠誤診為異位妊娠接受MTX治療的8例進行回顧。其中1例于孕5周時接受MTX治療（50 mg IM），并于孕37周時產下并發法洛四聯征、肺動脈閉鎖、單腎及骨骼系統畸形的足月兒；1例于孕6周時接受MTX（50 mg IM，2次），于孕30周時產下存在法洛四聯征及腎臟畸形的死胎，6例接受MTX后流產（人工流產3例，自然流產3例）。所以，MTX導致不良的妊娠結局不可忽視。

而MTX對以后妊娠無毒副作用，并不增加流產率和畸形率，無遠期并發癥，安全可靠[12]。

3 聯合應用

米非司酮和MTX聯合應用表現為協同作用，可快速起效，避免治療失敗危及生命[13]。

有研究顯示，單用MTX組治愈率為79.49%，單用米非司酮組治愈率為78.38%，MTX聯合米非司酮組治愈率達90.91%[14]。小劑量米非司酮與MTX配伍使用，安全性高，療效顯著，無明顯的不良反應，值得臨床推廣[15]。

并且MTX除了肌肉注射外，亦有經后穹窿穿刺盆腔注射MTX 50 mg+米非司酮+中藥作為研究組；單次MTX肌肉注射+米非司酮+中藥作為對照一組；米非司酮+中藥作為對照二組，其治愈率分別為90.6%、78.1%、62.5%，表明強MTX直接作用于異位妊娠部位效果更佳[16]。張流[17]在腹腔鏡下于異位妊娠病灶直接注射MTX，結果顯示異位妊娠病灶清除效果佳、安全性高。

但當初始血清β-hCG過高、異位妊娠病灶內有心管搏動、異位妊娠病灶破裂腹腔出血及患者生命體征不平穩等時，建議手術治療異位妊娠。

綜上所述，目前所有婦科臨床醫師都在向同一個方向努力，即以最小的創傷為異位妊娠的患者提供最安全有效的治療，最大限度的保留生育能力。這個目標也一直領導著各位婦科臨床醫師尋求與探索更好的醫療方式為異位妊娠患者解除病痛，盡最大努力保留生育能力。

[1]謝 幸,茍文麗.婦產科學[M].第八版.北京:人民衛生出版社,2013:327.

[2]沈醒杭,劉淑華,毛曉紅.β-人絨毛膜促性腺激素、孕酮監測在甲氨蝶呤聯合米非司酮片治療異位妊娠中的臨床價值[J].中國婦幼保健,2013,07:1099-1101.

[3]馬玲英.異位妊娠的診斷與治療的研究進展[J].中國衛生產業,2014,24:195-196.

[4]劉 穎.異位妊娠發病趨勢和臨床診治分析[J].中國民康醫學,2014,(9):64-65.

[5]湯麗榮,鄭 萍.異位妊娠發病因素十年變遷[J].首都醫科大學學報,2010,31(6):817-820.

[6]Hoover KW,Tao G,Kent CK.Trends in the diagnosis and treatment of ectopic pregnancy in the United States[J].Obstet Gynecol,2010,115(3):495-502.

[7]張 娜.采用不同藥物保守治療異位妊娠效果分析[J].中國婦幼保健,2013,30:4997-4998.

[8]Helmy S,Bader Y,Pablik E.Cut-off value of initial serum β-hCG level predicting a successful MTX therapy in tubal ectopic pregnancy: a retrospective cohort study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014 Aug,179:75-80.

[9]張 麗.不同劑量甲氨蝶呤保守治療異位妊娠臨床療效觀察[J].中國婦幼保健,2012,15:2386-2387.

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[16]楊秀麗,曹玉平,劉志輝.經后穹窿穿刺盆腔注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠的臨床研究[J].南方醫科大學學報,2011,02:377-379.

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