臨床藥師參與一例神經外科術后院內感染患者的藥學監護

王 仙，陳世潔

0 引言

侵入性操作、意識障礙、住院時間長等危險因素使醫院感染成為神經外科住院患者中較常見的并發癥，可能涉及手術部位感染、下呼吸道感染、泌尿系感染等，而手術部位感染和醫院獲得性肺炎為神經外科術后最常見的院內感染。合理應用抗菌藥物是預防和治療醫院感染的重要手段，同時，抗菌藥物的不合理應用也會導致細菌耐藥、治療失敗及藥物不良反應的發生。神經外科患者病情較重，應用藥物較多，包括抗菌藥物、糖皮質激素、鈣離子拮抗藥、腦保護藥物以及抗癲疒間藥物等，發生藥物相互作用的可能性也較大。作為抗感染專業臨床藥師，筆者參與神經外科病房藥學監護工作，隨時為醫生、護士及患者提供有針對性的藥學服務，積累了一定的臨床、藥學經驗，收到了較好的效果。筆者針對1例“錐顱血腫腔置管引流術”術后合并顱內感染、肺部感染的患者，從抗感染治療方案的制定、藥物不良反應監測與預防等方面進行藥學監護內容的探討。

1 病例介紹

患者，男，67歲，因“意識不清15 h”入院。患者于2014年10月26日晚21時出現煩躁不安，在床上翻來覆去，大汗，伴肢體抽動，無大小便失禁，在家休息后未見好轉，后逐漸出現意識不清，呼之不應，送往當地醫院，頭顱CT:左側顳枕葉腦出血，予對癥治療(具體不詳)，家屬為求進一步治療，轉來我院，以腦出血收入神經外科。既往有高血壓、腦卒中病史。入院查體:T 37.3℃，P 160 次/min，R 25 次/min，BP 165/115 mmHg。淺昏迷，呼之不應，自發睜眼，左側瞳孔3 mm，右側瞳孔3.5 mm，光反射存在，雙眼向左側凝視，雙肺呼吸音粗，心率達160次/min，腹平軟，四肢肌張力亢進，雙上肢屈曲狀態，雙下肢伸直狀態。入院診斷:1.左側顳枕葉腦出血，2.高血壓病3級(極高危組)。

2 主要治療經過與藥學監護

2.1 主要藥物治療經過 2014年10月27日:完善術前準備，急行“錐顱血腫腔置管引流術”，術前、術后使用頭孢孟多預防感染;其他治療措施包括:降壓(厄貝沙坦氫氯噻嗪+左旋氨氯地平)、預防癲疒間(丙戊酸鈉)、降顱壓(甘露醇)、抑酸(泮托拉唑)、改善腦功能(小牛血清去蛋白)等治療。

2014 年 11月 3日:患者出現發熱，體溫38.7℃，神志模糊，呼之可應，左側瞳孔3 mm，右側瞳孔3.5 mm，光反射存在，雙肺呼吸音粗，左側肢體偏癱，右側肢體可抬起床面，肌力4級。頭顱CT提示左側顳部腦內血腫較術前明顯減少，腦室受壓不明顯，中線居中，環池結構清晰。血常規:白細胞總數 9.20×109/L，中性粒細胞百分率79.70%。血腫腔引流管引流出暗黑色血腫液，拔除血腫腔引流管。

2014年11月5日:患者發熱，體溫39℃，鼻咽通氣管可吸出較多膿性痰液，意識狀況較前幾日有所下降，肺部可聞及濕性啰音;專科查體無變化。行腰穿查腦脊液，腦脊液常規+生化:淡紅色、微濁、白細胞2.660 ×109/L、糖1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L、蛋白3.06 g/L，在局麻下行經皮氣管切開手術，使用頭孢哌酮他唑巴坦(2 g、靜滴、q12 h)經驗性抗感染治療，聯合鞘內注射慶大霉素2萬U及地塞米松3 mg。

2014年11月9日:患者仍發熱，體溫39.4℃，氣管套管內吸出較多膿痰，查血常規:白細胞總數11.30×109/L，中性粒細胞百分率85.70%。11月5日送檢的腦脊液培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌木糖亞種檢出，對左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶敏感，阿米卡星、頭孢噻肟、慶大霉素耐藥;痰培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結果同前。復查頭顱CT:左側顳葉出現片狀腦水腫，左側側腦室受壓;肺部CT:雙肺下葉斑片狀高密度影，考慮感染性病變。腰穿查腦脊液，腦脊液常規+生化:淡紅色、微濁、白細胞5.8×109/L、糖 0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L、蛋白4.11 g/L。臨床藥師建議:停用慶大霉素鞘內注射。停用頭孢哌酮他唑巴坦，使用美羅培南(2 g、靜滴、q8 h)抗感染治療，并將預防癲疒間藥物調整為卡馬西平，同意該治療方案。

2014年11月13日:患者發熱較前好轉，體溫37.5～38.0℃，意識狀況變化不明顯;氣管套管內痰液較多。肝功能:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)117 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)104 U/L;11月8日送檢的腦脊液培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結果同前。11月10日送檢的痰培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結果同前。臨床藥師建議:美羅培南(1 g靜滴，q8 h)抗感染治療，聯合美羅培南(20 mg、qd)鞘內注射;可加用護肝藥;同意治療方案。

2014年11月21日:患者體溫正常，意識狀況較前好轉，氣管套管內吸出較多痰液，但較前減少。查血常規:白細胞總數9.41×109/L，中性粒細胞百分率70.71%。11月17日送檢的痰培養+藥敏:金黃色葡萄球菌檢出，對萬古霉素、利奈唑胺、奎奴普汀/達福普汀、復方磺胺敏感，余試驗藥物耐藥。11月14-21日腰穿查腦脊液，白細胞逐漸下降，糖、氯化物、蛋白逐漸恢復正常。復查肺部CT:雙肺下葉滲出性病變較前有所吸收。臨床藥師建議:停用美羅培南鞘內注射，加用復方磺胺(2片，bid)抗感染治療，同意該治療方案。肝功能:正常。

2014年11月30日:患者自發睜眼，意識有所恢復，體溫正常，氣管內痰液明顯減少，11月24日、11月26日送檢的腦脊液培養為陰性。復查肺部CT:雙肺下葉滲出性病變明顯吸收。繼續治療。拔出氣管套管。

2014年12月6日:停用治療藥物，患者轉康復醫學科繼續治療。

2.2 藥學監護

2.2.1 選用美羅培南分析 患者11月5日腦脊液:白細胞 2.660×109/L、糖 1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L，使用頭孢哌酮他唑巴坦抗感染及慶大霉素鞘內注射后，體溫控制不佳。11月8日復查腦脊液:白細胞5.8×109/L、糖0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L，使用頭孢哌酮他唑巴坦對患者顱內感染治療效果不佳。腦脊液培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌檢出，對左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶敏感，阿米卡星、頭孢噻肟、慶大霉素耐藥，痰培養+藥敏結果與其一致，故考慮患者顱內感染的致病菌為木糖氧化產堿桿菌的可能性較大。顱內感染治療時，除考慮病原菌的種類外，還需考慮藥物的血腦屏障透過能力，宜選擇脂溶性、電離程度低以及相對分子質量較小的藥物;根據Lutsar等［1］研究者提供的通常用于治療腦膜炎的藥物CCSF/Cserum(%)比較，結合上述藥敏試驗結果，臨床藥師建議使用美羅培南抗感染治療;且已有較多美羅培南治療腦膜炎的有效性報道［2］，根據美國感染性疾病學會(IDSA)2004年有關腦膜炎的診治指南［3］，推薦美羅培南治療中樞神經系統感染的劑量為6 g/d;并考慮美羅培南可能對丙戊酸鈉血濃度造成的影響，調整丙戊酸鈉為卡馬西平。調整治療藥物后，患者的體溫下降，但氨基轉移酶較前升高，美羅培南藥品說明書建議在肝功能不全患者中無需調整給藥劑量;臨床藥師根據國內學者使用美羅培南鞘內注射的經驗［4］，建議降低美羅培南給藥劑量，加用鞘內注射20 mg(根據文獻報道使用0.9%氯化鈉注射液20 mL稀釋)，于每天腰椎穿刺時緩慢注入;可能會產生雙效作用，既可以提高療效，又可減少對患者肝功能的可能損害。從調整藥物治療后的體溫、腦脊液變化情況以及意識狀況的好轉等方面可見，使用美羅培南抗感染治療以及適宜地調整治療劑量是合理的。

2.2.2 加用復方磺胺分析 患者11月5日、11月10日送檢的痰培養+藥敏:木糖氧化產堿桿菌木糖亞種檢出;11月17日送檢的痰培養+藥敏:金黃色葡萄球菌檢出，對頭孢西丁、左氧氟沙星等耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺、復方磺胺敏感。兩次痰培養結果不同，痰量在治療后變化不明顯，但體溫正常，11月21日復查肺部CT提示滲出性病變有所吸收，不能排除MRSA混合感染的可能。我院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的藥敏結果顯示，約90%菌株對復方磺胺敏感;張志國等［5］在國內外文獻分析的基礎上，根據報道的細菌藥敏結果以及近年來萬古霉素對MRSA菌株的MIC值有不斷增加的趨勢，提出多藥耐藥時代復方新諾明的臨床應用需引起重視，其應用的潛力將會繼續提高。臨床藥師建議加用復方磺胺抗感染治療，該患者使用復方磺胺治療后痰量減少，復查肺部CT炎癥好轉。

2.2.3 抗感染療程分析 患者腦脊液培養檢出木糖氧化產堿桿菌木糖亞種。木糖氧化產堿桿菌木糖亞種為革蘭陰性桿菌，與糞產堿桿菌同屬產堿桿菌屬，屬條件致病菌［6］，其引起院內感染的發生近年來有增加趨勢。顱內感染的療程因病原菌的不同而異，并沒有統一的標準。衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》指出，革蘭陰性桿菌腦膜炎療程至少4周。該患者11月13日開始使用美羅培南，11月24日、11月26日送檢的腦脊液培養為陰性，12月6日轉科時停用美羅培南，療程為23 d，用藥療程合理。

2.2.4 其他藥學監護點分析 臨床藥師介入該患者的治療過程，除根據感染病原體幫助醫生合理選用抗菌藥物，監測抗菌藥物應用效果外，還需監護患者在治療過程中可能出現的藥物不良反應以及藥物相互作用，保證藥物的安全使用。

癲疒間發作是顱腦疾病較常見的伴隨癥狀，在顱腦外科手術后，3% ～40%的患者出現癲疒間發作［7］，需根據顱腦外科手術的種類合理選擇丙戊酸預防癲疒間;同時患者可能因術后合并院內感染導致使用美羅培南的機會增加，這兩種藥物為禁止聯合使用的藥物。目前報道碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉相互作用的藥物涉及美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、厄他培南［8］，以美羅培南報道病例較多，且對丙戊酸鈉血藥濃度的影響較明顯。其可能的機制為抑制丙戊酸鈉的肝腸循環，或抑制葡萄苷酸化丙戊酸鈉(VPA-G)向丙戊酸鈉(VPA)的水解［9］。在該患者使用美羅培南抗感染治療后，臨床藥師建議使用卡馬西平預防癲疒間，醫生采納該建議。該患者查肝功能:ALT 117 U/L，AST 104 U/L，雖然藥品說明書建議對肝功能受損患者無需調整劑量，但考慮患者術后機體狀況較差，建議降低美羅培南劑量，增加鞘內注射，既可減少引起肝功能損害的危險，又能達到很好的療效，監護過程中患者肝功能轉為正常。

3 小結

神經外科住院患者的醫院感染發生率一般高于同期平均醫院感染患病率［10］。國內各項研究報道的數據差異較大，約為3.63% ～16.26%［11-13］，結果顯示，神經外科醫院感染的主要病原菌耐藥情況嚴重，預防用藥和經驗性治療選擇抗菌藥物應考慮主要病原菌的藥物敏感性。顱內感染及術后HAP為神經外科術后最常見的醫院感染。術后顱內感染為嚴重感染，且由于血腦屏障的存在使其治療較為困難，治療時，必須根據可疑或已確定的病原菌種類及藥物透過血腦屏障的能力對抗菌藥物加以選擇;術后HAP以革蘭陰性桿菌為主，但MRSA感染有增加趨勢。該患者腦脊液檢出木糖氧化產堿桿菌，痰標本檢出木糖氧化產堿桿菌、MRSA。臨床藥師協助醫生合理地制定抗感染治療方案，使用美羅培南靜脈聯合鞘內注射，并在痰標本檢出MRSA后，合理地聯合復方磺胺進行治療，患者顱內感染及肺部感染控制較滿意，腦脊液及痰培養均轉陰，且在治療過程中肝功能好轉，無癲疒間發作。

［1］Lutsar I，McCracken GH Jr，Friedland IR.Antibiotic pharmacodynamics in cerebrospinal fluid［J］.Clin Infect Dis，1998，27:1117-1129.

［2］Morita A，Kamei S，Minami M，et al.Open-label study to evaluate the pharmacodynamics，clinicalefficacy，and safety of meropenem for adult bacterial meningitis in Japan［J］.J Infect Chemother，2014，20(9):535-540.

［3］Tunkel AR，Hartman BJ，Kaplan SL，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis［J］.Clin Infect Dis，2004，39(9):1267-1284.

［4］崔大勇，魯質成，綦斌，等.持續腰大池引流結合美羅培南鞘內注射治療高血壓腦出血術后顱內感染的療效［J］.中國老年學雜志，2013，33(4):930-931.

［5］張志國，孫昕，孫淑娟.多藥耐藥時代復方新諾明的臨床應用［A］.2012年中國藥學大會暨第十二屆中國藥師周論文集［C］，2012.

［6］尚建中.木糖氧化產堿桿菌生物學特性研究［J］.河北醫科大學學報，2002，23(6):335-337.

［7］中國抗癲疒間協會專家組.顱腦疾病手術后抗癲疒間藥物應用的專家共識(試行)［J］.中華神經外科雜志，2012，28(7):751-754.

［8］Park MK，Lim KS，Kim TE，et al.Reducedvalproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenemantibiotics:overview of 6 cases［J］.Ther Drug Monit，2012，34(5):599-603.

［9］Nakajima Y，Mizobuchi M，Nakamura M，et al.Mechanism of the drug interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics in monkeys and rats［J］.Drug Metab Dispos，2004，32(12):1383-1391.

［10］鄧敏，林寧.神經外科醫院感染相關危險因素臨床研究-非條件Logistic模型［J］.中華醫院感染學雜志，2005，15(7):739-742.

［11］陳華，楊雪英，梁小維.神經外科醫院感染調查分析［J］.中華醫院感染學雜志，2004，14(10):1113-1115.

［12］甘燕玲，吳建娟.2009-2011年神經外科常見細菌分布與抗菌藥物的合理應用［J］.中華醫院感染學雜志，2013，23(6):1418-1419.

［13］劉樂萬，陳祥爽，范榮會.神經外科院內感染的分析［J］.四川生理科學雜志，2014，36(1):22-23.