基于中藥外治歷史沿革的安全用藥探析

牛紅娟，張　冰，林志健，周　月，張曉朦，孫小霞

基于中藥外治歷史沿革的安全用藥探析

牛紅娟，張冰*，林志健，周月，張曉朦，孫小霞

[摘要]中藥外治具有應用方便、安全程度高等優勢，但仍有臨床不良事件的發生。本文通過整理有關中藥外治的歷代醫學及本草文獻，對古今文獻中的中藥外治及其體現出的安全用藥內容進行梳理歸納。結果表明，在中藥外治萌芽的夏商周時期，醫家即對中藥外治有了安全應用認識。在中藥外治理論形成的秦漢時期，安全用藥思想初步形成，至快速發展的宋金元時期及明清的進一步成熟與完善時期，中藥外治過程無不結合安全用藥內容。通過梳理中藥外治的歷史沿革并對其體現出的安全用藥內容進行探析，旨在為中藥臨床外用的藥物警戒提供參考。

[關鍵詞]中藥外治；安全用藥；歷史沿革

[Abstract]External treatment of traditional Chinese medicine featured with convenient application and high safety.In spite of the advantages,the clinical adverse events still occurred during the therapeutic process.The traditional Chinese medicine external treatment and its medication-use safety contents reflected in the ancient and modern literatures were concluded and arranged systematically by mining the representative medical and herbal documents.Based on the arrangement,four periods were sorted to clarify the evolution.The results showed that the doctors had realized the safety on the external use of traditional Chinese medicine in the initial stage from Xia period to Zhou period.The safety thought had been formed during the Qin-Han period where the theory of external therapy and external use formed.To the period of Song,it gained fast development with the increased application.It is further mature and improved with the advance of medicine and technology since the Ming-Qing dynasties.Most of all,the medication-use safety was ubiquitous during the external treatment period.By analyzing the evolution of traditional Chinese medicine external treatment and the reflected safety thought,the article aimed to offer the references for the pharmacovigilance of external use of traditional Chinese medicine,and to guarantee the medication safety to a certain degree.

收稿日期：2015-05-27

基金項目：云南省應用基礎研究面上項目(2014FB192)；云南省科技廳-昆明醫科大學應用基礎研究聯合專項(2014FB028)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512030

Discussion and analysis of safe drug use based on the evolution of traditional Chinese medicine external treatmentNIU Hong-juan,ZHANG Bing*,LIN Zhi-jian,ZHOU Yue,ZHANG Xiao-meng,SUN Xiao-xia(Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Key words：External use of traditional Chinese medicine;Safe drug use;Historical evolution

0引言

中藥外治是在中醫藥理論指導下，外用中藥或內服而兼具外用功效的中藥通過皮膚及腔道黏膜進入機體，從而發揮預防、治療疾病的目的。外用形式包括局部涂擦、貼敷、熏洗、熏蒸、點眼、滴鼻、納藥等。中藥外治具有使用方便、直達病灶的特點，以及避免肝臟首過效應及胃腸因素干擾等特點[1]，在皮膚疾患及傷科治療等臨床應用中發揮了顯著優勢。但近年來隨著中藥外用的增加，應用過程中亦發生了臨床不良事件[2]。本文通過系統梳理中藥外治的沿革，對其進行分期，并基于中藥外治發展沿革探析其所體現出的安全用藥內容，旨在為現代中藥的安全合理外用提供借鑒。

1中藥外治萌芽期的安全用藥

夏商周時期部分古籍開始對中藥外用進行論述，為中藥外治的萌芽期。《殷墟卜辭》中記載22種疾病應用了外治法，其中主要為經皮給藥[3]。《山海經》載藥126種，其中具有外用功效的中藥共33種，并提出了佩、服、浴、席、養、搽6種藥物外治法[4]。這6種外用方法應用方便簡單，其中的佩、服、席等法中，因藥物不直接接觸機體而發揮治療作用，最大程度保證了用藥安全。《五十二病方》進一步豐富了中藥外用的相關內容，外治療法及劑型均呈現出多樣化。全書共記載173首外治方，僅敷藥方就有70余首，且書中對敷法及藥浴法做了詳細描述，包括用途、劑型、方法及注意事項等內容。并提出在應用敷法時，應保持一定的敷藥時間[5]，以防時間過長引發藥物安全問題，表明當時的醫家已認識到中藥外用時亦需要控制使用時間。此外，《五十二病方》中還認識到飲食禁忌與藥物安全的關系，如書中“去故般(瘢)……必善齊(齋)戒，毋口而已” 就指出藥物外用治療陳舊瘢痕時飲食宜清淡[6]，因飲食不僅可能會影響中藥外治療效，甚至會引發藥物不良反應。

這一時期，外用中藥種類不多，外治劑型相對較少，但早期中藥的外用及治療方法的提出表明人們開始認識到中藥外用的安全性優勢。同時，在中藥外用的過程中，醫家對中藥的安全外用亦形成了初步的認識。

2中藥外治理論形成時期的安全用藥

戰國晚期至秦漢時期形成了中藥外用的理論，安全用藥具有了理論指導。《黃帝內經》提出的“內者內治，外者外治”為外治給藥的形成和發展提供了理論依據。秦漢時期，中藥外用的治療方式及劑型得到進一步豐富，藥物外用過程中更注重辨病、辨證原則，標志著中藥外用理論的形成，同時辨證原則為中藥安全外用提供了理論指導。我國現存最早的本草專著《神農本草經》收載了大量常用外治藥，部分藥物臨床仍在應用，如：苦參消癰腫，硫黃主婦人陰蝕，雄黃殺百蟲毒等[7]。對疾病的治療提供了確切的外用藥物，方便了臨床用藥。書中對藥性與劑型關系[8]亦作了論述：“藥性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒漬者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不可違越。”指出在具體用藥時，應根據藥物特性選擇適當劑型，以保證藥物發揮最大臨床療效，同時避免因劑型選用不當而導致的用藥安全問題。東漢張仲景所著《傷寒雜病論》整理和保存了大量中藥外用相關文獻及思想理論，記載了10余種外用劑型，并對乳劑的制備、給藥方法及適應證進行了詳細論述[9]。現代劑型研究表明，外用乳劑可改善皮膚及黏膜的滲透性，利于藥物吸收，可提高生物利用度，并可降低藥物對皮膚的刺激性。仲景在《金匱要略》中記載“蝕于肛者，雄黃熏之”。雄黃為含砷的礦物藥，有毒，外用有解毒殺蟲之功。仲景所用的煙熏給藥方式[10]在針對性治療肛門局部蝕爛的同時，又避免了雄黃內服可能引起的毒副作用，保證了臨床用藥安全。張仲景將整體觀念及辨證論治思想融入中藥外治療法中，以辨證論治思想指導中藥外用，避免了臨床中不經辨證，隨意濫用藥物，導致毒副作用發生的安全隱患。如仲景治療婦人白帶病，辨證選用礬石丸及蛇床子散[11]。以清熱燥濕的礬石丸治療婦人帶下證屬下焦濕熱者，以苦溫燥濕的蛇床子散治療婦人帶下病證屬下焦寒濕者。中藥外用過程中重視以辨證論治思想為指導，保證了中藥外用的安全。

《黃帝內經》“內者內治，外者外治”思想的提出及《傷寒雜病論》中辨證論治思想在中藥外用中的延伸，促進了中藥外用理論的形成，同時以辨證思想指導中藥合理外用，使中藥外治安全用藥具備了理論依據。

3中藥外治快速發展時期的安全用藥

魏晉南北朝至宋金元時期，隨著各類醫藥書籍的相繼問世，外用中藥種類、外治方法、治療范圍、外用劑型均得以豐富發展，這一時期更加注重中藥外治的用藥安全，安全用藥在毒性中藥外用及特殊人群用藥方面得到發展。

東晉葛洪編著的《肘后備急方》[12]增加了中藥外用的劑型種類，并收載了大量急救方面的外治方藥，豐富了急癥中的藥物外用內容。如書中治療尸厥，“以菖蒲屑納鼻兩孔中，吹之”，同時“令人以桂屑著舌下”。使菖蒲及肉桂中的揮發油等有效成分通過血流量豐富的鼻腔、舌下黏膜被機體快速吸收，從而發揮開竅醒神、改善心肌供血的作用，具有起效迅速的特點。此外，現代研究表明，菖蒲中的細辛醚在大劑量、長期用藥的情況下才有可能發生毒性反應，而單次用藥對機體無影響[13]。故書中所載急救之法不僅應用方便，起效迅速，而且用藥過程對機體無損，用藥相對安全。我國第一部外科專著《劉涓子鬼遺方》，反映了魏晉南北朝時期外科學的發展水平。全書載有151首方藥，外用方為89首，且外治方中僅外用膏劑就有79首，亦對膏劑具體制作使用方法進行了詳細敘述。此外，在臨床中因病癥不同分別應用“冷薄”與“熱貼”法[14]，同一種外用制劑以不同的給藥方式保證了藥物療效的發揮及用藥的安全。但該書在促進外用中藥及膏劑不斷豐富發展的同時，未充分考慮外用中藥性質及臨床功效而將藥物多制備為膏劑外用，忽視了藥物臨床最佳劑型的選擇問題。且膏劑本身含有一定量的有機鉛，致使外用過程中出現相關的用藥安全隱患。故應辯證看待《劉涓子鬼遺方》對外用中藥安全用藥的影響，取其精華，去其糟粕。

唐代醫家孫思邈所著的《備急千金要方》為我國歷史上第一部臨床醫學百科全書[15]。全書記載了1 200余種外治方及20多種外用劑型。書中更注重婦人、小兒疾患的中藥外治，一定程度上保證了婦人、小兒用藥的安全。且書中所載外用“面藥”在治療皮膚疾患時，重用雄黃、硫黃、密陀僧等解毒殺蟲燥濕腐瘡之藥[16]，但用藥療程均較短，避免了長期外用毒性中藥對皮膚的刺激及毒性反應的發生。這些均表明醫家在有毒中藥外用過程中，注重對用藥時間的掌控，有利于臨床安全用藥。書中還論述了摩膏的詳細制法，對藥物煎煮的投置順序、火候大小、煎煮時間均有明確規定，藥物炮制的規范化保證了藥物使用的有效性及安全性。王燾《外臺秘要》[17]記載了范汪療水腫大腹水癥丸方：“礬石(熬)、躑躅花、細辛、半夏、藜蘆、丹參、承露、巴豆(去心皮熬)……烏頭(炮)、狼毒、野葛，上十六味搗下篩，蜜和藥成，以置腫上……”方中十六味藥多為有毒中藥，但藥物貼敷前均以輔料蜂蜜炮制，使藥性緩和、毒性降低，避免了藥物對機體的毒性作用。且此方中亦提出“禁食生魚生菜肥肉”的注意事項，避免了外用中藥安全問題的發生。同時期的《藥性論》首載了冰片、蟾酥等藥的外用功能。蟾酥內服外用均具有開竅醒神的功效，但口服單劑量很小，2010版《中國藥典》規定[18]口服用量范圍為0.01～0.03 g，藥物應用過程中劑量不易把握，稍過量則會導致心跳過速等不良反應[19]。而外用不僅方便，且相對于口服給藥，血藥濃度低，藥物外用量相對增加，單劑量稱取易于掌握，可避免蟾酥導致的安全問題。此外，書中將《本經》上品“鉛丹”列為外治之品，“煎膏用，止痛生肌”，鉛膏劑的應用降低了血鉛濃度，在藥物發揮療效的同時，大大降低了鉛對機體的毒副作用，保證了臨床用藥安全。

宋代頒布的我國第一部中成藥規范《太平惠民和劑局方》詳細論述了外用劑型制法[20]，規范了劑型制備方法及臨床應用方法，保證了藥品質量的穩定及用藥安全。陳自明《婦人大全良方》載外治方藥70余首，涉及婦科疾病20多種，豐富了婦科經皮給藥的內容，書中亦記載了妊娠禁忌藥[21]，避免了妊娠用藥隱患。錢乙的《小兒藥證直訣》將經皮給藥方擴展至兒科領域，減少了兒科用藥安全問題的發生。

魏晉南北朝至宋金元時期，外用中藥的實踐進一步豐富，中藥外治安全用藥內容也得以擴展。隨著毒性中藥外用數量的增加，臨床實踐中通過控制外用時間、輔料炮制等方式保證了毒性中藥的外用安全。中藥外治范圍的擴大，臨床更加注重婦人、小兒等特殊人群的用藥安全問題，進一步保證了中藥臨床外用的安全。

4中藥外治成熟與完善時期的安全用藥

明清以后，中藥外治的理論體系、臨床實踐、科學研究不斷發展成熟，其完善過程中無不結合著安全用藥的思想。

李時珍《本草綱目》記載了30余種外用劑型及1 000余種中藥的外治方法，基于辨證論治的基礎上廣泛用于多種疾病的治療。此外，李時珍還提出將藥物外用以防治疾病，即用溫和之藥以簡單的外用方法達到預防疾病的目的，消除了用藥安全隱患。被尊為“外治之宗”的《理瀹駢文》[22]提出“外治之理，即內治之理”的外治給藥系統理論，并首創“三焦分治”的藥物外治辨證體系，標志著中藥外治法理論體系的完善。書中系統闡釋了中藥外治的理論基礎、作用機制、辨證施治、藥物選擇、使用方法、功效主治、適應病證及注意事項等指導臨床安全用藥的內容，表明中藥外治過程所體現的安全用藥內容進一步成熟完善。

新中國成立以來，中藥工具書以及多種外治專著的相繼出版，促進了中藥外治的日益成熟。近年來，隨著現代科學的進步與發展，以及國家對中藥外用的重視，中藥外治在各個方面環節均日益完善。在劑型創新方面，結合現代科技手段，中藥外治新型給藥途徑以及中藥外用新劑型不斷涌現，如穴位離子導入劑、外用緩釋膜劑、透皮控釋制劑等，而劑型的創新均以提高臨床療效，保證臨床安全用藥為目的。在科研方面，國內外對中藥外用的吸收機制進行了實驗研究，并在藥物經皮吸收、鼻腔吸收等方面取得一定進展，有利于藥物療效的發揮。在質量標準控制方面，《中國藥典》、《藥品標準》等法典自頒布以來，對其所收載的外用中藥或制劑的定性定量測定方法不斷豐富完善，并大幅增加了外用中藥安全性檢查項目。其中2010版《中國藥典》[18]對外用橡膠膏劑首次提出不得檢出致病菌的檢查要求，并規定眼用制劑按無菌制劑要求，明確用于燒傷或嚴重創傷的外用劑型均按無菌要求等內容，以提高外用中藥制劑的質量標準。在藥品質量可控的基礎上，保證了中藥臨床外用安全有效。在臨床用藥指導方面，《中國藥典》逐漸豐富了外用中藥的用法用量、配伍禁忌、特殊人群禁忌等內容，便于指導中藥外治的臨床合理安全應用。同時，外用中成藥說明書內容已較完善，在【藥物成分】、【功能主治】等常規條項下，增加了【不良反應】、【禁忌】、【老年患者用藥】、【兒童用藥】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等與中藥外用安全相關的條項，對中成藥的臨床安全外用具有一定的指導意義。在不良反應方面，關于外用中藥導致不良反應的文獻報道日益增多，并且在發現外用中藥不良反應并明確藥物與不良反應之間因果關系的基礎上，又對外用中藥中可能存在的安全隱患進行了分析理解，這有利于對此種及其同類中藥臨床外用過程中的安全問題進行防范，可提高中藥外治的安全性。

中藥外治理論體系的完善，外用中藥質量標準的規范完善，臨床用藥指導的明確以及外用中藥不良反應報道的重視，均對中藥外治及其安全用藥內容的成熟與完善起到了促進作用。

5結語

中藥外治發展至今共先后經歷了中藥外治的萌芽期、中藥外治理論形成時期、快速發展以及成熟完善4個階段。在中藥外治藥物種類單一、劑型簡單的早期，醫家已對中藥安全外用有了一定的認識。隨著中藥外治理論體系的出現，外用劑型的創新發展、治療范圍的擴展，中藥外治過程中體現的安全用藥內容會不斷發展與完善。且中藥外治在確保臨床安全用藥的前提下，在新劑型、新療法方面均逐漸趨于完善。探析中藥外治發展過程中的安全用藥思想，對于指導中藥臨床安全合理有效外用及外治新劑型的研發具有重要意義。

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作者單位：昆明醫科大學第一附屬醫院臨床藥學科，昆明

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