脂聯素與多種疾病關系的研究進展

張同梅

·前沿進展·

脂聯素與多種疾病關系的研究進展

張同梅

脂聯素是一種主要由脂肪組織分泌的細胞因子，具有抗感染、抗氧化、抗動脈粥樣硬化和抗胰島素抵抗等作用，其與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等密切相關。隨著對脂聯素研究的不斷深入，其很可能成為代謝綜合征和心血管疾病的一個嶄新的診治靶點。本文就脂聯素與多種疾病的關系研究進展作一綜述。

脂聯素；代謝綜合征；心血管疾病

隨著社會的發展，高糖高脂飲食和運動量少成為目前的主要生活方式，隨之而來的是肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥及心血管疾病的發病率迅速飆升。近年研究發現，脂聯素是聯系脂肪細胞、心肌細胞和血管細胞的重要媒介[1]，且與腫瘤的侵襲和轉移有關，可作為評估肺癌患者病情進展的重要參考指標，為肺癌的治療提供新的干預靶點和治療思路[2]。脂聯素還是心肌梗死的血清標志物[3]，隨著對脂聯素研究的不斷深入，其很可能會成為代謝綜合征和心血管疾病的一個嶄新的診治靶點。本文就脂聯素與多種疾病的關系研究進展進行綜述。

1 脂聯素概述

脂聯素是一種主要由脂肪細胞分泌的細胞因子，編碼人脂聯素的基因位于染色體3q27，該位點與糖尿病和心血管疾病的易患性相關。人類脂聯素由244個氨基酸組成，包括分泌信號肽的N-端、氨基端非螺旋功能區、膠原樣結構域及C-端球形結構域，與C1-q和腫瘤壞死因子α(TNF-α)家族具有結構同源性[4]。在人體血清中以低分子量六聚體和高復合體形式存在，女性明顯高于男性，無明顯晝夜節律，與年齡無關，其血清水平與脂肪量呈反比，是唯一一個與脂肪組織呈負相關的脂肪因子，也是唯一一個對人體起保護作用的脂肪因子[5]。

脂聯素的功能尚未完全證實，作為一種胰島素增敏激素，其能夠調節機體糖、脂代謝，是促進骨骼肌細胞脂肪酸氧化和糖吸收的重要因子，可明顯加強胰島素的糖異生作用，抑制肝臟糖生成，進而降低血糖。其抗動脈粥樣硬化作用：低水平脂聯素可減少膽固醇酰基轉移酶-1(ACAT-1)蛋白的表達，降低其活性，而ACAT-1在促進動脈粥樣硬化病變中起重要作用[6]；抗感染作用：脂聯素在炎性反應晚期發揮降壓作用，通過抑制巨噬細胞前體細胞的生長而調節炎性反應，可能抑制炎癥的慢性持續。

2 脂聯素與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種氣道慢性非特異性炎性疾病，主要由呼吸道多種炎性細胞激活、浸潤并釋放多種炎性因子所致。脂聯素是一種新發現的細胞因子，在COPD的炎癥介導中扮演著重要角色。研究表明，氣道上皮細胞也能分泌脂聯素，通過自分泌或旁分泌途徑調節COPD炎癥過程[7]。脂聯素主要通過與細胞表面的兩種受體結合而發揮功能，即AdipoR1和AdipoR2。最新研究發現，AdipoR1存在于呼吸道上皮細胞表面和人類巨噬細胞表面[8]。巨噬細胞是參與COPD的重要炎性細胞，能夠釋放各種促炎因子( 主要是TNF-α)[9]，已有研究證實，脂聯素能夠抑制巨噬細胞分泌TNF-ɑ。劉紅等[10]研究結果表明，COPD急性加重期和穩定期患者血清脂聯素水平均低于正常對照組，COPD急性加重期患者血清脂聯素水平低于COPD穩定期患者，表明COPD患者存在低脂聯素血癥。Daniele等[11]應用酶聯免疫吸附技術證實，COPD患者脂聯素水平明顯升高，推測脂聯素參與了COPD的發生、發展。Tilg等[12]研究發現，脂聯素對COPD患者的抗感染作用主要是通過抑制巨噬細胞活性，從而抑制巨噬細胞產生白介素6(IL-6)和TNF-ɑ等促炎因子實現的。此外，脂聯素還可以減少淋巴細胞增殖，降低淋巴細胞的高反應性，誘導單核細胞、巨噬細胞產生白介素10(IL-10)和白介素1(IL-1)等抗炎因子。

3 脂聯素與腦梗死

脂聯素通過參與炎性反應而發揮抗動脈粥樣硬化作用。脂聯素在急性腦梗死發生后具有腦保護作用：超早期可通過抑制活性氧(ROS)的產生而減少應激損傷[13]；發病早期可通過抑制炎性因子如TNF-α、IL-6、C反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細胞間黏附分子1(ICAM-1)的生成而減輕缺血后炎性反應[14-15]；修復期可保護血管內皮功能，促進缺血組織血管內皮生長因子(VEGF)的表達而刺激血管新生[16]，同時可誘導缺血組織血管內皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、增加血管中NO含量、擴張血管、增加腦血流量、促進缺血腦組織功能恢復。動物實驗及臨床研究均證實，ADIPOQ基因與腦梗死相關[17]。腦梗死是遺傳和環境共同作用的多基因疾病，要實現在人類全基因組范圍內進行關聯分析從而確定腦梗死的主要致病基因，目前仍需繼續探求與腦梗死關聯的單核苷酸多態性數目。研究提示ADIPOQ基因也是腦梗死易患性的候選基因之一[18]，大量研究發現，染色體3q27區域多態性能增加2型糖尿病、代謝綜合征及心血管病變的遺傳易患性，但關于此區域多態性與腦梗死發病易患性關系的研究較少。相波等[19]進一步研究位于此區域的ADIPOQ基因多態性與腦梗死發病的相關性，發現rs266729在顯性、隱性、累加模式下均與腦梗死有關。

4 脂聯素與腫瘤

脂聯素不僅影響機體物質代謝，且與多種良性腫瘤、惡性腫瘤的發生明顯相關。目前有大量臨床試驗證明，脂聯素具有調節糖脂代謝、增強胰島素敏感性、抗感染、抗動脈粥樣硬化等多種作用，還與肥胖相關腫瘤的發生、發展密切相關[20]，脂聯素缺陷導致的激素紊亂和肥胖可能是腫瘤發生發展的前奏[21]。氧化應激及炎性反應可導致體內脂聯素水平降低，而低脂聯素水平又可加重脂肪組織內炎癥和氧化應激狀態，形成惡性循環。在腫瘤細胞中，脂聯素的表達偏低，且其水平越低腫瘤發生風險越大。有初步研究表明，脂聯素通過激活脂聯素受體而抑制腫瘤細胞增殖[2]。脂聯素在胃癌、前列腺癌、大腸癌、乳腺癌中均呈低表達，其表達水平與患者年齡、性別、體質指數、營養狀況等無明顯相關性[22]。Kaklamani等[23]研究發現，循環脂聯素水平與乳腺癌關系密切。在非裔美國人和拉丁裔美國人中，脂聯素及其功能性單核苷酸多態性與乳腺癌的風險有關。Nigro等[24]通過對肺癌A549細胞及肺泡上皮細胞進行的實驗研究發現，高水平脂聯素能降低TNF-α和IL-6、IL-8及自然殺傷細胞水平、提高細胞活性、降低腫瘤細胞的細胞毒作用，且呈時間和劑量依賴性，證明脂聯素在肺部疾病的治療中具有重要意義。正常肺組織中無脂聯素受體的表達，早期肺癌患者與正常人血清脂聯素水平無明顯差異，而晚期肺癌患者血清脂聯素水平較局限期肺癌患者明顯降低[25]。

5 脂聯素與高血壓

脂聯素通過與血管內皮細胞的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原特異性結合而參與損傷血管的修復。交感神經活性增高是引起血壓上升的機制之一。有研究認為，脂聯素可通過降低交感神經活性、抑制胰島素抵抗、抑制內皮細胞黏附分子的表達及血管平滑肌細胞的增殖和遷移等降低血壓[26]。大量研究證實，高血壓患者脂聯素水平低于正常人，且與胰島素抵抗指數、超敏C反應蛋白等有關。林作天等[27]納入120例高血壓患者并測量其血清脂聯素水平，結果顯示高血壓患者血清脂聯素水平與血壓呈負相關，并推測干預血清脂聯素水平可降低血壓。有大量研究發現，脂聯素基因多態性與高血壓的發病有關，是一個新發現的易感因素。Avery等[28]證實脂聯素基因啟動子C-11377G多態性與血壓相關，由C到G的變異使收縮壓明顯升高，而對舒張血壓影響較小。脂聯素作為高血壓的一種新的研究指標，為高血壓的防治提供了一條新的途徑[29]。

6 脂聯素與心房纖顫

研究證實，脂聯素對保護心房肌肉組織、延緩心房重塑具有重要作用，該機制可能與其抗感染及抗氧化作用相關[30]。脂聯素通過AMP-激活的蛋白激酶(AMPK) 和環氧合酶-2依賴機制而防止心肌缺血再灌注損傷，從而保護心肌細胞。心房纖顫的病理改變主要是心房組織纖維化，研究認為心房纖顫時炎癥及氧化應激作用過程亦促使心房重構，心房重構是心房纖顫發生和維持的必要條件。脂聯素具有抗感染及抗氧化作用，可改善心房重構，因而測定血漿脂聯素水平有助于評價心房纖顫患者的心房重構。喬英艷等[31]通過觀察脂聯素對大鼠缺血再灌注心肌縫隙連接蛋白(Cx)的影響發現，使用脂聯素處理的大鼠的心律失常評分明顯降低，推測脂聯素可能通過氧化應激調節Cx43的功能而發揮抗缺血及再灌注心律失常的作用。陳巍等[32]研究提示，脂聯素是心房重構過程中很有價值的生物標志物，低水平脂聯素可使肥胖、代謝綜合征及心臟手術后心房纖顫發生率上升[33]，因而提高脂聯素水平對減少心房纖顫的發生及改善預后具有積極作用。較多研究證實脂聯素對心房纖顫具有保護作用，持續性心房纖顫患者脂聯素水平多低于陣發性心房纖顫患者，但也有研究顯示，持續性心房纖顫及心力衰竭患者脂聯素水平較高，可能與其代償機制有關[34]。

7 脂聯素與自身免疫性疾病

目前研究證實，脂聯素參與了炎性反應及免疫反應，但脂聯素在自身免疫性疾病中的作用及其機制尚需進一步研究證實[35-36]。Toussirot等[37]研究發現，自身免疫性疾病患者的血清脂聯素水平(無論應用或未應用激素或甲氨蝶呤治療)均較正常人升高。Yoshino等[38]研究發現，類風濕關節炎患者血清脂聯素水平與近期應用糖皮質激素有關，未發現與甲氨蝶呤及生物制劑的應用有關。Choi等[39]研究認為，脂聯素通過分別刺激血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶(MMP)在滑膜成纖維細胞中的產生而導致關節的炎癥和破壞，其可能在類風濕關節炎的發病中起重要作用。劉洋等[40]研究發現，原發性干燥綜合征(PSS)患者血清脂聯素水平較正常人明顯升高，且其研究發現血清脂聯素水平與類風濕因子(RF)、IgG、IgM呈正相關，說明血清脂聯素水平與PSS病情有關，且血清脂聯素水平升高可能提示PSS病情活動。

8 小結

脂聯素作為一種新發現的脂源性激素，其結構、基因多態性及生物學作用已逐漸闡明。脂聯素基因多態性與多種疾病的發生有關，且參與了多系統疾病的發生、發展。隨著對脂聯素研究的不斷深入，脂聯素的應用前景將非常廣闊。

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延伸閱讀

★脂聯素與老年男性偏頭痛的關系 偏頭痛是一種與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗相關的神經系統疾病。最新研究發現，脂肪因子(由脂肪細胞分泌的細胞因子，如脂聯素、瘦素)或許是導致偏頭痛的一種炎性遞質。為此，耶魯大學醫學院的研究者們首次通過大規模人群試驗評估偏頭痛與脂肪因子的相關性，結果表明老年男性偏頭痛發病率與循環總脂聯素水平密切相關。

★孕前脂聯素或可預測妊娠期糖尿病發病風險 為了驗證孕前循環總脂聯素水平及高分子量(HMW)脂聯素水平是否與妊娠期糖尿病發病風險有關，美國加州北部凱撒醫療集團的Monique Hedderson教授及其團隊進行了一項研究，結果表明孕前脂聯素水平低、胰島素敏感性下降及脂肪細胞內分泌功能改變與妊娠期糖耐量異常有關，孕前脂聯素水平可預測妊娠期糖尿病發病風險，有助于早期干預。

★脂聯素對骨密度的調節作用 目前，肥胖、骨礦密度與鈣化的動脈粥樣硬化斑塊(CP)間的相互關系尚不清楚，脂肪因子變化與身體組成改變有關，可能在骨密度調節中發揮作用。美國北卡羅來納州維克森林大學醫學院病理學系Thomas C Register博士及其團隊進行的研究表明，非裔美國人血清脂聯素水平與胸椎體積骨密度(vBMD)、炎性反應程度及內臟型肥胖發生率呈負相關，校正相應協變量后，未發現血清脂聯素水平與CP有關，提示脂聯素具有一定的骨密度調節作用。

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(本文編輯：謝武英)

300451 天津市濱海新區塘沽中醫醫院檢驗科

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