對《生物類似藥研發與評價技術指導原則》的初步解析和思考

北京市藥品審評中心（100061）徐春娥 田曉娟 劉鶴 仲斌 馮欣 佟利家

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品，審批非常嚴格。2015年3月3日為規范生物類似物的研發與評價，國家食品藥品監督管理總局發布了《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》（2015年國食藥局第7號文）（簡稱指導原則），為我國對生物類似藥的評價管理工作提供了可供遵循的基本原則，也為藥品研發和生產企業對此類藥物的研發提供了可供參考的規范。

生物類似物的研究總體思路是先要調研參照藥的有關信息，建立結構和功能的關聯，從而確定關鍵質量屬性，制定相似性的判定標準，再根據對比研究結果分析判斷相似性程度并進行研發策略的調整。在此指導原則中首先對其適用范圍進行了界定。“本指導原則所述生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研藥具有相似性的治療用生物制品”，且該指導原則僅適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。并不包括預防類生物制品、按藥品管理的體外診斷試劑及其他非重組蛋白質類治療用生物制品（如微生態制品等）。從藥品注冊管理辦法藥學分類看，該指導原則所指的生物類似物不僅包括治療用生物制品15類（已有國家標準）的生物制品，還可能包括其他申報類別的治療用重組蛋白制品。

其次對參照藥的選擇進行了限制。臨床試驗比對研究用的參照藥應當是在我國已經注冊的產品，并證明安全有效，即所使用的參照藥必須是國內已經上市銷售或取得進口藥品注冊許可證的國外藥品。此外，其他研究，如：工藝、質量、藥理毒理試驗的比對研究中所使用的參照藥則既可以是國內也可以是在國外獲準注冊的品種，原則上應為選擇原研藥。按生物類似藥批準的產品原則上不可以作為參照藥。

指導原則對候選藥也進行了要求。所使用的樣品應保持前后一致性，應使用生產工藝確定后生產的產品。如果工藝、規模和產地等發生改變，應當評估改變對產品質量的影響，必要時需要重新進行對比試驗研究。

研發和評價的基本原則包括比對原則、逐步遞進原則、一致性原則和相似性評價原則。比對原則要求研發過程中所進行的比對試驗以證明與參照藥的相似性為基礎，每一比對試驗均應與參照藥同時進行，并采取相似的評價方法和標準。逐步遞進原則，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。一致性原則，比對試驗所使用的樣品應當保持前后的一致性，候選藥應當為生產工藝確定后生產的產品，對不同批次或者工藝、規模和產地等發生改變的，應當評估對產品質量的影響，必要時需要重新進行比對研究。相似性評價原則，如果全面的藥學比對試驗研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進一步證明其相似的，后續的臨床試驗可以考慮僅開展臨床藥理學比對試驗。如果不能證明相似性，則需要開展具有針對性的研究或臨床安全有效性研究。

在進行藥學評價時，重點強調了“應采用先進的、敏感的技術和方法，首先考慮采用與參照藥一致的方法”，尤其是對生物制品來說重要的參數，如生物學活性、純度和雜質等。在宿主細胞、制劑處方、規格、內包裝材料等的選擇上，都應該與參照藥盡可能一致，不一致的需提供充足的理由。

在非臨床研究比對評價時，“應先根據前期藥學研究結果來設計”。如果藥學比對研究顯示候選藥和參照藥無差異或差異很小，可僅開展藥效動力學、藥代動力學和免疫原性的比對試驗研究。如果根據藥學研究試驗結果不能判定候選藥和參照藥相似，應進一步開展體內藥效和毒性的比對試驗研究，從而進一步驗證評價所存在差異對產品的影響。

后續臨床試驗的內容將以批件為準，藥學和非臨床試驗比對結果決定了不同的品種所需要完成的臨床試驗項目和/或所需要的病例數將會有較大差別。對前期研究結果證明候選藥與參照藥之間無差異或差異很小，且臨床藥理學比對試驗研究結果可以預測其臨床終點的相似性時，則可用于評判臨床相似性。對前期比對試驗研究顯示存在不確定性的，則應當開展進一步臨床安全有效性比對試驗研究。在前期藥學和非臨床試驗比對結果比較理想的情況下，在臨床試驗的要求上將會縮小與化藥的距離，從而降低生物類似藥的臨床試驗成本。