GLP-1類似物艾塞那肽的研究

天津市黃河醫院（300110）蘭海燕

1 作用機制

1.1 艾塞那肽與GLP-1受體結合，通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，隨著血糖的升高刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而有效控制餐后高血糖。LI[1]等發現艾塞那肽能夠通過激活鈣離子-鈣調蛋白依賴的蛋白激酶級聯反應刺激腺苷三磷酸結合盒轉運體A1基因轉錄，從而調控胰島β細胞胰島素合成分泌。同時艾塞那肽通過鈣離子-鈣調蛋白依賴的蛋白激酶途徑還調控葡萄糖激酶和葡萄糖轉運蛋白2的基因轉錄，從而刺激胰島素分泌。

1.2 艾塞那肽具有調節脂肪代謝、促進胰島素分泌、抑制胰島血糖素生成、刺激胰島β細胞的增殖和分化、抑制β細胞凋亡等多項生理作用。艾塞那肽通過多種途徑保護β細胞免受損傷，減少β細胞凋亡。艾塞那肽對切除90%胰腺的大鼠β細胞有保護作用能削弱鏈脲佐菌素對胰島素分泌第一和第二時項的損傷，并通過調節內質網應激基因X-盒結合蛋白1、激活轉錄因子4和C/EBP同源蛋白等表達，減少β細胞凋亡。艾塞那肽對腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導的β細胞有保護作用。艾塞那肽以蛋白激酶A依賴方式抑制氨基末端激酶磷酸化，從而逆轉TNF-α抑制的IRS/AKT信號通路，消除TNF-α誘導的凋亡。

1.3 艾塞那肽可延遲胃排空，引起飽脹感并抑制食欲和食欲中樞，從而抑制食物的吸收，減輕體重。

2 臨床應用

2.1 治療2型糖尿病 國外報道，一項為期52周的比較艾塞那肽和雙相門冬胰島素療效的研究表明，在患者服用磺酰脲類或雙胍類藥時，兩組均能快速降低血糖濃度，但艾塞那肽能明顯降低餐后血糖。艾塞那肽組的降低率為21.3%(54/253)，而雙相門冬胰島素組的降低率為10.1%(25/248)。另有研究發現艾塞那肽的另一優勢——平穩降糖。此研究通過對胰島β細胞功能輕度受損的肥胖2型糖尿病患者血糖譜分析，發現艾塞那肽與胰島素相比不僅可以降低全天血糖的波動范圍和餐后血糖的波動幅度，而且可以改善日間空腹血糖（FPG）的變異和血糖平均絕對差，維持血糖穩定。

2.2 保護心血管 臨床研究顯示，GLP-1受體激動劑艾塞那肽能保護內皮細胞功能、促進鈉的排泄、改善缺血損傷的心肌和心功能的恢復，減少心血管風險的危險因素和標志物。一項研究旨在評價艾塞那肽降低糖尿病患者潛在心血管事件(cardiovascular event，CVD)風險的效果，39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療，1日2次；與381218 例2型糖尿病患者接受口服降糖藥治療者比較，可顯著降低患者發生CVD的風險，患者出現卒中、心肌缺血、血脂異常、肥胖、高血壓和其他不良事件的幾率顯著低于對照組(RR=0.81，95%CI為0.68～0.95，P=0.01)，與CVD相關住院幾率也低于對照組(RR=0.88，95%CI為0.79～0.98，P=0.02)。

研究顯示，艾塞那肽還可以降低體重，腰圍，甘油三脂水平，降低血壓來保護心血管系統。在一項研究中發現，艾塞那肽在降患者體重的同時可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、5%的總膽固醇、2%的收縮壓及4%的舒張壓，且增加24%的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

2.3 抑制乳腺癌細胞增長 近期有研究證實乳腺癌MCF-7細胞上存在有選擇性的GLP-1受體。研究結果說明艾塞那肽對乳腺癌MCF-7細胞具有抑制增殖的作用，同時這一作用與艾塞那肽的作用濃度、時間有關，10nmol/L艾塞那肽長時間（96h）作用于乳腺癌MCF-7細胞，可抑制細胞增殖，其作用機理還有待進一步研究。

3 不良反應

艾塞那肽最常見的不良反應為胃腸道反應，常見的為惡心、嘔吐以及其他胃腸道癥狀，偶見不良反應為急性胰腺炎、過敏反應。

GLP-l類似物艾塞那肽作為糖尿病治療的新靶點，具有降糖、減重、修復β細胞等多種效應，在糖尿病治療中有很大前景，可能為2型糖尿病患者(尤其是肥胖的2型糖尿病患者)治療開辟新途徑。其缺點是需通過皮下注射方式給藥，患者依從性相對較差；另一方面，價格比較昂貴，影響其廣泛應用。GLP-l類似物艾塞那肽應用于臨床的時間有限，藥物的長期有效性和安全性方面還有待進一步證實。相信隨著對GLP-l類似物艾塞那肽深入研究，該類藥物在糖尿病領域將有更廣泛的應用。