95例髖臼骨折術后異位骨化局部單次放療聯合藥物治療對術后復發的預防效果

馬一翔, 王安石吉, 許敬人

(1. 上海市第二人民醫院 骨科, 上海, 200011; 2. 同濟大學附屬東方醫院 燒傷科, 上海, 200120)

95例髖臼骨折術后異位骨化局部單次放療聯合藥物治療對術后復發的預防效果

馬一翔1, 王安石吉1, 許敬人2

(1. 上海市第二人民醫院 骨科, 上海, 200011; 2. 同濟大學附屬東方醫院 燒傷科, 上海, 200120)

摘要:目的觀察髖臼骨折術后異位骨化局部單次放療聯合藥物治療對術后復發的預防效果。方法50例髖臼骨折者設為髖臼骨折組，45例髖臼骨折術后異位骨化者設為異位骨化組。髖臼骨折組行切開復位內固定術，異位骨化組行骨化切除術。比較2組相關臨床指標。結果髖臼骨折組患者平均隨訪19.3個月。X線提示發生異位骨化8例，異位骨化發生率為16.0%，嚴重異位骨化發生率為2.0%; 異位骨化組患者平均隨訪時間23.4個月。X線提示異位骨化復發6例。異位骨化組OHS評分較治療前顯著改善(P<0.01)。2組患者治療期間均未出現明顯不良反應。 結論吲哚美辛聯合局部單次放療可降低髖臼骨折術后異位骨化的發生率以及異位骨化的嚴重程度，還能降低異位骨化切除術后的復發率。

關鍵詞:吲哚美辛; 放療; 髖臼骨折; 預防

髖臼骨折手術治療后的常見并發癥為髖關節的異位骨化，其發生率可達90%，且有50%為有明顯臨床癥狀的嚴重異位骨化[1]。異位骨化(HO)又被稱為關節周圍骨化，是指關節周圍的正常軟組織中有新骨的形成，其病理生理機制與骨折在愈合過程發生的成骨細胞增殖分化為骨細胞、骨化的誘導刺激以及制造適于骨傳導的環境高度類似，直接與正常骨折愈合競爭所需的條件與環境[2-3]。輕度的異位骨化可不出現明顯癥狀，嚴重的異位骨化(包括BrookerⅢ、Ⅳ級異位骨化)可出現關節疼痛、功能障礙甚至喪失關節功能，嚴重影響患者的生活質量。消除異位骨化所造成的功能障礙的手段是手術切除異常的骨化組織，但手術本身帶來的創傷，很容易造成異位骨化的復發[4]。預防異位骨化的常用治療措施是給予非甾體類消炎鎮痛藥物(NSAIDs)如吲哚美辛和局部放射治療，近年來也有將二者聯合應用以期加強其預防效果。本研究中，作者將髖臼骨折術后異位骨化局部單次放療聯合藥物治療對術后復發的預防效果進行觀察，現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1　臨床資料

回顧性分析本院骨關節外科2014年1—12月將行手術治療的髖臼骨折患者與髖臼骨折術后異位骨化患者共計95例，其中髖臼骨折者50例，髖臼骨折術后異位骨化者45例，分為髖臼骨折組與異位骨化組。髖臼骨折組男45例，女5例；年齡19～63歲，平均(38.9±6.7)歲；左側髖臼骨折23例，右側27例；骨折發生時間與手術安排時間間隔1～21 d，平均(7.5±2.4) d；合并髖關節后脫位26例，合并四肢骨折7例，合并軟組織、神經損傷者14例；髖臼骨折類型后壁骨折(PW)13例，橫行伴后壁骨折(T-PW)10例，雙柱骨折(BC)11例，橫行骨折3例，前臂骨折(AW)2例，T型骨折4例，前方伴后方半橫行骨折(AC-PHT)5例，后柱伴后壁骨折(PC-PW)2例；手術入路類型：采用髂腹股溝入路9例，Kocher-langenbeck后外側入路(K-L入路)41例。異位骨化組男42例，女3例；年齡21～62歲，平均(35.7±4.2)歲；異位骨化分級：BrookerⅢ級27例，BrookerⅣ級18例；均有不同程度的髖關節疼痛、功能障礙表現，牛津髖關節功能評分(OHS評分)為18～48分，平均(33.4±9.6)分；均有外傷后髖臼骨折后采用K-L入路行切開復位內固定術史。

1.2　納入與排除標準

髖臼骨折組均經X線攝片證實有髖臼骨折，距骨折發生時間<30 d, 有切開復位內固定手術的適應證，排除局部并發感染、嚴重骨質疏松以及不能耐受手術的患者；異位骨化組經X線攝片證實有髖關節異位骨化形成，分期在BrookerⅢ級以上，符合髖關節異位骨化切除手術指征與手術時機[5]: 髖關節結構完整、活動功能受限，距髖臼骨折手術時間>6月，影像學示骨折愈合，血清堿性磷酸酶水平正?；蛳陆担?組均排除有消化道潰瘍病史、出血傾向以及服用NSAIDs藥物出現明顯胃腸道反應者，排除有放療禁忌證以及不能耐受放療的患者。

1.3　治療方法

1.3.1手術治療：髖臼骨折組切開復位內固定術，手術入路采用K-L后外側入路或髂腹股溝入路，內固定方式有單純螺釘固定、重建鋼板固定及螺釘固定，術后常規放置引流2 d，術后3 d給予抗生素、低分子肝素，術后3 d逐漸開展關節活動的康復鍛煉，注意術后8周內保持髖關節不負重。異位骨化組行骨化切除術，采用原K-L入路進行手術操作，術中注意避免損傷坐骨神經，將異位的骨化組織充分切除，對關節活動明顯受限、關節僵硬患者給予關節周圍軟組織松解[6]，術后放置引流，給予抗生素、低分子肝素，逐漸加強髖關節的功能鍛煉。

1.3.2預防治療：采用吲哚美辛聯合局部單次放療來預防髖臼骨折術后BrookerⅢ、Ⅳ級異位骨化的發生以及異位骨化切除術后的復發。所有患者于術后第1天服用吲哚美辛腸溶片(安徽東盛制藥有限公司，批準文號：國藥準字H34023842)，三餐后口服，25 mg/次，每日3次，共服用4周。所有患者于術前1～4 h內行單次局部放療，以整個手術區域為照射野，前后對穿照射，根據髖關節中心平面來決定放療組織劑量(DT)，95例患者中9例局部單次放療組織劑量為10 Gy, 68例8 Gy，13例7 Gy。

1.4　評價方法

觀察2組患者在治療期間不良反應的發生情況；對治療后出院的所有患者進行隨訪：①髖臼骨折組在手術治療后的1、2、3、6月，1、2年隨訪了解患者髖關節功能恢復情況、行髖關節正斜位X線片以了解異位骨化的發生情況，根據Brooker分級[7]，將X線片所示的異位骨化形成分為5級：0級為關節周圍軟組織內無異位骨化灶，無髖關節活動受限; Ⅰ級為軟組織內見有骨島形成，無髖關節活動受限; Ⅱ級骨盆或股骨近端內骨刺形成，且骨刺與相應骨面見的間隙距離≥1 cm, 髖關節活動輕度受限; Ⅲ級骨盆或股骨近端內骨刺形成，且骨刺與相應骨面見的間隙距離<1 cm, 髖關節活動重度受限；Ⅳ級骨性關節融合，髖關節強直僵硬。記錄髖臼骨折組在隨訪過程中發生Brooker Ⅲ、Ⅳ級異位骨化，即嚴重異位骨化的例數; ② 異位骨化組在骨化切除術后1、2、3、6月，1、2年隨訪觀察髖關節正斜位X線片是否出現異位骨化復發，采用問卷調查形式統計患者的OHS評分以對評估髖關節功能情況，總分為48分，分數越高則髖關節功能越差。

1.5　統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計數資料采用率(%)表示，計量資料采用均數±標準差(±s)的形式表示，用χ2或t檢驗進行比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1　髖臼骨折術后異位骨化的發生情況

對所有髖臼骨折組患者進行隨訪，隨訪時間6個月～3年，平均19.3個月。50例患者中，X線提示發生異位骨化8例，其中BrookerⅠ級4例，BrookerⅡ級3例，BrookerⅢ級1例，異位骨化發生率為16.0%，嚴重異位骨化發生率為2.0%。臨床資料顯示，該例發生嚴重異位骨化的患者髖臼骨折類型為復雜性骨折，合并有閉合性頭外傷，骨折發生距手術時間有20 d，手術入路采用K-L后入路。

2.2　異位骨化切除術后的復發情況

對異位骨化組所有患者進行隨訪，隨訪時間6個月～40個月，平均23.4個月。45例患者中，X線提示異位骨化復發6例，復發率為13.3%, 其中5例復發患者異位骨化Brooker分級為Ⅰ～Ⅱ級，無明顯疼痛、關節活動受限等癥狀，1例異位骨化復發并進展為嚴重異位骨化，BrookerⅢ級，髖關節活動受限明顯加重，給予保守治療處理。

異位骨化組在隨訪中OHS評分為12～34分，平均(14.6±6.4)分，與治療前18～48分、平均(33.4±9.6)分相比較，治療后的OHS評分較治療前顯著降低(t=7.346，P<0.01)。異位骨化組經治療后的髖關節活動恢復情況：45例患者手術治療并采取預防措施后，32例髖關節活動完全恢復，OHS評分從(30.7±7.4)降至(18.7±6.5); 12例髖關節活動改善，OHS評分從(38.9±7.4)降至(18.7±6.5); 1例異位骨化復發患者髖關節活動受限加重，但因其關節疼痛等癥狀減輕，OHS評分從48降至34，治療前OHS評分較治療后有顯著差異(t/χ2=7.025,8.418,5.194,P<0.05)。

2.3　治療期間不良反應的發生情況

髖臼骨折組有2例患者在治療期間出現術后膝部麻木，考慮為術中股神經卡壓所致，給予理療、按摩等措施后緩解；其他2組均未出現明顯不良反應。

3討論

異位骨化可由創傷性、神經源性、遺傳性以及其他原因引起，最常見的是繼發于骨骼、肌肉、軟組織等損傷的創傷性異位骨化，好發部位為髖部及肘部[8]。髖臼骨折以及骨折復位手術帶來的創傷可誘導髖關節異位骨化的形成，早期臨床表現為髖關節運動幅度減少，嚴重的、進展至晚期的患者可出現髖關節功能受損甚至喪失功能。異位骨化形成的條件[9]有: ① 成骨前體細胞：與骨原細胞系類型相類似的細胞群體發生病理性增殖與分化，為異位骨化提供了成骨所需的充足細胞數量; ② 誘導刺激：創傷使骨骼、肌肉內的IL-6、Mcp-1等炎癥因子水平升高，這些炎癥信號可刺激組織釋放骨形態發生蛋白(BMP)，而BMP可作為誘導物啟動異常的骨形成過程; ③ 適當的骨傳導環境：創傷后的受損組織中氧張力降低，有利于血管與新生骨的長入，為異位的成骨提供了適當的骨傳導環境。

單純進行髖臼骨折手術治療而未采取相關預防措施，發生異位骨化者在18%～90%，其中50%為BrookerⅢ、Ⅳ級異位骨化[10]。異位骨化的危險因素與手術入路與手術時間、髖臼骨折類型、合并傷等有關。王攀峰等[11]報道采取后入路的髖臼骨折手術發生異位骨化的概率顯著高于采用前入路者，常見于入路選擇為K-L入路以及延長的髂腹股溝入路；骨折后及早進行手術治療可顯著降低異位骨化的發生率，嚴重異位骨化的發生與骨折至手術時間的延長呈正相關性[12]；髖臼骨折可大體分為簡單骨折與復雜性骨折，復雜性骨折以及伴發的合并傷可造成機體內更嚴重的炎癥反應，進而刺激相關成骨蛋白信號轉導通路誘導異位骨化的形成。

因此，為了避免髖臼骨折術后嚴重異位骨化的發生，一方面要做好圍術期的預防工作，包括注意手術入路的選擇問題以及手術過程中的操作要點，把握手術時機、縮短手術時間，注意關節的早期功能鍛煉等；另一方面可采取藥物預防與放療預防措施。非甾體類消炎鎮痛藥(NSAIDs)因能夠有效防止髖臼骨折術后異位骨化形成而得到較廣泛應用，其中吲哚美辛被認為是髖臼骨折患者行全髖關節置換術(THA)預防性治療的一線藥物[13]。吲哚美辛預防HO的機制是它可以抑制機體環氧化酶、前列腺素等物質的合成，進而抑制局部炎癥反應的發生，阻斷炎癥系統誘導啟動的骨形成。放射療法預防HO的機制在于它通過離子射線的破壞作用阻止成骨前體細胞分化為成骨細胞，放射劑量一般為7～10 Gy，前后位或后前位局部單次照射，放療開始時間一般選擇為術前4 h或術后3 d可取得較好的預防效果[14]，且預防性化療的劑量相對較低，可避免與放療相關的不良反應的發生。作者發現，這兩種預防措施是通過不同的作用機制來破壞異位骨化形成的必需條件，進而防止異位骨化的發生以及降低異位骨化的嚴重程度。王立江等[15]將吲哚美辛與放療聯合應用于32例行髖臼骨折術的患者，以預防異位骨化的發生，結果顯示發生異位骨化者5例，發生嚴重異位骨化(BrookerⅢ、Ⅳ級)0例，表明二者聯合應用可有效減少異位骨化的發生，尤其是避免嚴重異位骨化的形成。本研究與此相似，50例髖臼骨折患者手術治療并采取兩者聯合應用的預防措施，異位骨化發生率為16.0%，其中發生嚴重異位骨化者僅1例，考慮與該患者的骨折類型、合并傷、手術執行時間等因素有關，總體預防效果令人滿意。

對于已形成異位骨化且影響髖關節功能活動的患者，手術充分切除異位的骨化組織是唯一的治療手段，但該手術適應證相對嚴格，且需要恰當的手術時機，要求髖關節存在嚴重的功能障礙、髖關節完整，必須在骨質完全成熟、骨折愈合后進行，一般在傷后12～18個月進行手術預期效果較好，且手術的效果還受手術入路選擇以及相關操作過程影響。研究[16]報道對髖關節松解術后患者開展6年隨訪，異位骨化的復發率在25%～30%，可見異位骨化的手術治療后很容易出現再次復發。在本研究中，45例異位骨化患者行切除術及松解術同時應用吲哚美辛聯合放療來預防術后復發，結果示復發率為13.3%(6/45), 其中5例輕度異位骨化，1例異位骨化復發并進展為嚴重異位骨化，表明二者聯合應用可明顯降低異位骨化的復發率。比較此組患者治療前后的OHS評分，治療后的OHS評分(30.7±9.3)顯著低于治療前(13.4±2.6)，表明吲哚美辛與放療聯合應用骨化切除手術可發揮較好的輔助性治療作用與預防性治療效果，改善髖關節功能、利于術后恢復。所有研究對象中排除了有NSAIDs以及放療禁忌的患者，在治療期間未出現明顯不良反應，因此作者認為對無明顯禁忌證的患者，聯合應用吲哚美辛與放療作為預防措施并未明顯增加不良反應的發生。

參考文獻

[1]劉偉, 趙勁民, 蘇偉. 創傷性異位骨化的預防與治療研究進展[J]. 實用醫學雜志, 2010, 23: 4275.

[2]趙斌, 周迎鋒, 李康, 等. 髖部復雜手術后異位骨化的防治[J]. 醫學信息: 手術學分冊, 2008, 10: 904.

[3]王一民, 馬云飛, 姜楠, 等. 放射治療與非甾體類抗炎藥治療預防髖部手術后異位骨化療效比較的Meta分析[J]. 中國全科醫學, 2012, 36: 4200.

[4]吳鋒鋒, 吳立東. 全髖關節置換術后異位骨化及其研究進展[J]. 中華骨科雜志, 2006, 23(8): 558.

[5]楊明輝, 吳新寶, 朱仕文, 等.吲哚美辛聯合局部放療預防髖臼骨折異位骨化切除術后復發[J].中華創傷骨科雜志, 2014, 16(5): 391.

[6]李紹良, 魯誼, 王滿宜. 髖臼骨折內固定術后異位骨化[J]. 中國骨與關節外科, 2008, 14(1): 317.

[7]高悠水, 孫玉強, 張長青. 獲得性異位骨化預防和治療策略的研究進展[J]. 上海交通大學學報: 醫學版, 2014, 17(6): 934.

[8]肖鵬, 王慶雷, 王建儒. 全髖關節置換術后異位骨化與吲哚美辛的預防效應: 同期非隨機隨訪對照[J]. 中國組織工程研究與臨床康復, 2008, 15(9): 1659.

[9]易顯樹, 蔣第千, 楊洪彬. 髖關節術后關節周圍大量異位骨化的治療[J]. 實用醫學雜志, 2008, 15(14): 2451.

[10]鮑琨, 史思峰, 張修龍, 等. 異位骨化預防性放療對骨折愈合影響的實驗研究[J]. 生物骨科材料與臨床研究, 2010, 32(2): 5.

[11]王攀峰, 張春才, 劉欣偉, 等. 髖臼骨折術后異位骨化研究進展[J]. 國際骨科學雜志, 2009, 25(5): 305.

[12]吳江, 肖海軍. 異位骨化的治療新進展[J]. 醫學綜述, 2012, 23(22): 3808.

[13]朱仕文, 王滿宜, 吳新寶, 等. 吲哚美辛預防髖臼骨折術后異位骨化的臨床研究[J]. 中華創傷骨科雜志, 2006, 22(7): 613.

[14]李寧. 髖臼骨折后髖關節異位骨化預防及手術治療[J]. 國際骨科學雜志, 2015, 30(1): 12.

[15]王立江, 樊巍, 李蘭濤, 等. 放射治療聯合吲哚美辛預防髖臼骨折術后異位骨化的臨床研究[J]. 中國藥業, 2014, 26(11): 93.

[16]張敏, 申文江, 高獻書, 等. 放療聯合吲哚美辛對髖關節異位骨化切除術的輔助治療作用[J]. 中國微創外科雜志, 2011, 19(4): 335.

Protective effect of local single radiation combined with drug therapy ontreatmentof 95 patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation

MA Yixiang1, WANG Anqia1, XU Jingren2

(1.DepartmentofOrthopedics,ShanghaiSecondPeople′sHospital,Shanghai, 200011;

2.DepartmentofBurn,EastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai, 200120)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe protective effect of local single radiation combined with drug therapy on treatment of patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation. MethodsFifty patients with acetabulum fracture were designed as acetabulum fracture group and treated with open reduction and internal fixation, while 45 patients with heterotopic ossification were designed as ectopic ossification group and treated with heterotopic ossification resection. Clinical indexes were compared between two groups. Results In the acetabulum fracture group, all patients got follow-up of 19.3 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification was observed in 8 cases, and the rate of heterotopic recurrence was 16.0%, and incidence rate of serious heterotopic ossification was 2.0%. In the heterotopic ossification group, all patients were followed up for 23.4 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification recurrence was observed in 6 cases, and the OHS score improved significantly when compared with that before treatment (P<0.01). No severe adverse reactions were occurred during treatment in both groups. Conclusion Indomethacin combined with local radiotherapy can not only decrease the occurrence rate of heterotopic ossification after acetabulum fracture and extent of heterotopic ossification, but also can reduce recurrence rate of heterotopic ossification after resection.

KEYWORDS:indomethacin; radiation therapy; acetabulum fracture; prevention

基金項目:上海市浦東新區中醫領軍型人才培養(PDZYK-4-2014001)

收稿日期:2015-04-03

中圖分類號:R 683

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)21-044-04DOI: 10.7619/jcmp.201521012