納米銀材料的生物安全性研究進展

李琴琴，趙英虎，孫友誼，高莉，邵田玉

山西省中北大學化工與環境學院，太原 030051

納米銀材料的生物安全性研究進展

李琴琴，趙英虎，孫友誼，高莉*，邵田玉

山西省中北大學化工與環境學院，太原 030051

納米銀材料被廣泛應用到醫療、化工、生物等許多領域，增加了與人類接觸的可能性，因此關注其生物安全性是很有必要的。本文對近年來納米銀的抗菌性和生物安全性研究進行了綜述。首先分析了納米銀的皮膚毒性、呼吸系統毒性、消化系統毒性和其他組織毒性，其次分析了體外細胞毒性和細胞內納米銀與生物大分子相互作用，最后對納米銀材料的人群暴露生物安全性及納米銀與銀離子毒性關系進行了探討。本文旨在為納米銀的毒性作用機制研究提供參考，為建立標準的納米銀安全性評價體系提供依據。

納米銀；抗菌性；生物安全性

銀有廣譜抗菌性能，為了抑制菌類的生長，在古代已經出現銀器放置食品[1]。目前，在治療創傷方面已大量應用納米銀，在傷口敷貼中應用納米銀，不僅可以控制感染，又能加快傷口愈合的速度[2]。

納米銀材料性能穩定，與普通銀相比在電學等諸多方面性能優異，因此在化妝品、醫學和食品保鮮等眾多領域得到了大量應用。銀納米材料在日常生活中的應用，包括服裝、口罩、家用水過濾器、殺菌噴霧、化妝品、食品添加劑、玩具等[3]。在醫學上的應用，包括納米銀抗菌輔料、納米銀外科縫線、納米銀心臟瓣膜、靶向劑等[4]。納米銀材料進入人體的方式主要有:皮膚、飲食、呼吸、手術植入，當與體內不同組織或生物分子發生作用時可能會對人體產生危害。但是，人們注重產品的開發，忽視其可能產生的毒副作用。因此，在納米銀產品開發的同時，應關注其生物安全性。

1　納米銀材料的抗菌性研究(Bactericidal properties research of nanosilver materials)

1.1納米銀材料的抗菌性

納米銀材料能很好地抑制細菌、真核微生物和病毒[5-6]。納米銀能夠抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌以及銅綠假單胞桿菌的生長，且其抑菌效果明顯優于其他抗菌材料[7]。而且納米銀對不同的細菌，抑制效果可能不同。15 nm左右的納米銀顆粒在濃度為25 μg·mL-1時就能夠完全抑制大腸桿菌的生長，而對金黃色葡萄球菌的抑制效果較差[8]。Panacek等[9]研究表明納米銀對真菌有較強抑制作用，測定出它對致病假絲酵母菌的最小殺菌濃度，觀察到這種生長抑制作用呈時間依賴性關系。該研究還發現，納米銀能夠損傷白色念珠菌的線粒體功能，誘導活性氧(ROS)的產生，最終導致細胞凋亡，從而也表現出抗真菌活性[10]。另外納米銀對很多病毒也有抑制效果。粒徑在1～30 nm的納米銀顆粒均能殺滅人類免疫缺陷病毒(HIV)，從而阻止HIV病毒的繁殖[11-12]。納米銀也能很好地抑制乙型肝炎病毒[13]和單純皰疹病毒-2[14]，從而保護人體健康。

1.2納米銀材料的抗菌作用機制

目前，納米銀材料的抑菌機理尚不十分清楚。人們認為其抗菌方式主要有4種:(1)改變細胞膜通透性。用納米銀處理細菌后可改變細胞膜的通透性，導致很多營養物質和代謝產物流失，最終使細胞死亡[15-16]。(2)損傷DNA，納米銀可以釋放銀離子，其釋放的銀離子可以破壞細胞的DNA分子與部分蛋白酶，導致DNA分子產生交聯，或者催化形成自由基，致使病毒蛋白質變性，同時抑制DNA分子上的供電子體，使DNA鏈發生斷裂從而導致細胞滅亡[17-18]。(3)降低脫氫酶活性。納米銀顆粒可與細胞蛋白質中的很多基團發生作用，如巰基、氨基等，從而降低這些基團的活性。大腸桿菌經納米銀處理后，顯著降低其呼吸鏈中的脫氫酶活性，并且酶活隨納米銀濃度的升高而降低[15]。(4)氧化應激。納米銀可誘導細胞產生ROS，進一步造成還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶類抑制劑(DPI)含量的減少，導致細胞死亡[19]。

2　納米銀材料的生物安全性研究(Biological security research of nanosilver materials)

由于納米銀和銀離子具有良好的抗菌性能，因而在醫療環保等領域有廣泛的應用，這就為其與皮膚或血液提供了更多的接觸途徑，其一旦進入生物體體內就會蓄積[20]。因此納米銀材料對生命體和環境安全性問題受到了廣泛關注。目前，主要通過體內試驗和體外試驗2種方法來評價納米材料的生物毒性。

2.1納米銀材料毒性的體內試驗研究

動物試驗中納米銀的暴露方式主要有吸入、灌胃、氣管滴注、皮下注射或靜脈注射等，其暴露能夠危害動物的皮膚、呼吸、消化、肝臟、神經系統、免疫系統和生殖發育等。

2.1.1皮膚毒性

目前，納米銀材料被廣泛應用到醫療、化工、生物等許多領域，增加了與人類皮膚接觸的可能性。有研究表明短期暴露于納米銀環境中并不會對機體產生影響，動物試驗表明，納米銀凝膠一次性接觸動物皮膚無刺激性，說明納米銀不會產生毒性作用[21]。此外，家兔皮膚經丹參納米銀復合材料貼敷后，并未顯現紅斑，且無水腫，表明該材料對家兔皮膚無刺激[22]。然而有報道稱納米銀的生物毒性與納米銀顆粒的大小有關。Lee和Jeong[23]研究了納米銀對新西蘭雄兔已磨損皮膚的毒性，他們分別用2～3 nm和30 nm銀微粒處理該兔，并在24 h和72 h對其觀察，研究發現皮膚出現輕微的炎癥，說明納米銀對磨損皮膚的刺激性很低，具有較低的生物毒性。

2.1.2呼吸系統毒性

納米銀可引發肺功能變化，其損傷程度與納米銀在呼吸系統中的沉積量和去除率有關。Kaewamatawong等[24]給小鼠氣管滴注納米銀溶液，30 d后發現小鼠肺組織出現急性炎癥以及肺功能降低。該研究還表明，決定納米銀毒性強弱的關鍵因素有可能是納米銀濃度和暴露時間。Ji等[25]選用18～19 nm的銀顆粒，將大鼠放置在該納米銀顆粒氛圍中，連續暴露28 d后，發現大鼠的任何生理生化指標都未發生變化。然而，另有研究在相同的實驗條件下，讓大鼠連續暴露在相同的銀顆粒氛圍中98 d后發現，大鼠肺組織發生了不同程度的炎癥、肺泡壁增厚等病變癥狀，以致大鼠肺功能下降[26-27]。

2.1.3消化系統毒性

因具有較高的抗菌活性，納米銀不但可以作為消毒劑用來處理飲用水，還可以保護餐飲用具表面的腐蝕。因此，納米銀可通過包含或附著在食品添加劑、糧食、餐飲品等物質中進入到消化道中，也可以通過呼吸道在吞咽時進入到消化道中。張紫虹等[28]以雌、雄NIH小鼠和SD大鼠為實驗研究對象，喂食納米銀材料的消毒凝膠進行急性毒性研究，結果表明對小鼠為無毒級。有研究也表明納米銀對小鼠生長狀態無影響，鐘金棟等[29]經口灌喂小鼠納米銀材料，一次給小鼠灌喂不同劑量的納米銀材料，發現小鼠在7 d內沒有受到任何影響，消耗的飼料量和小鼠的體重不斷增加，而且小鼠的外在特征如大小、顏色、膚色、背毛和呼吸、精神狀態等均表現正常。已有研究顯示，納米銀灌注給小鼠后，小鼠免疫系統會受到影響，且毒性的大小與尺寸和劑量相關[30]。另外，經口服含有納米銀的藥物而引發的毒性，可能與存在于胃腸道內的復雜物質(如食物、腸道菌群、消化酶、電解質等)相關。所以，十分有必要研究胃腸道暴露時的動力學特性。

2.1.4其他組織毒性

除以上所報道的納米銀毒性效應，有文獻報道納米銀還可能對動物的肝臟、神經系統、免疫系統和生殖發育等產生一定的影響。

有研究采用灌胃的方式分別給予小鼠2.5 mg的納米銀(15 nm)和微米銀(2～3.5 μm)，暴露于納米銀3 d后，發現較高程度的肝組織炎性損害及4種與此癥狀有關的基因表達量發生改變，因此證實了納米銀會對肝臟產生毒副作用[31]。另有研究同樣表明，給動物注射不同劑量的納米銀顆粒能影響肝臟中的丙二醛、谷胱甘肽含量，誘導肝組織病理學改變，且不同的肝組織病變呈劑量依賴性[32]。

由體內實驗可知，被植入小鼠體內的納米銀伴隨血液透過血腦屏障，銀量隨時間的增加而增加，用組織化學自顯影技術分析腦室、神經膠質細胞和神經元細胞，結果表明，這些地方都出現了納米銀[33]。體外實驗也證實，PC12細胞株的復制與分化都會受到納米銀的影響，導致神經發育出現問題[34]，這為研究納米銀的神經毒性提供了理論基礎。

劉煥亮等[35]還發現納米銀粒子能夠紊亂細胞免疫功能，首先隨機將42只雄性Wistar鼠分為3類，分別為含納米銀3.5 mg·kg-1的低劑量組，17.5 mg·kg-1高劑量組和小牛血清對照組。第2天給所有小鼠通過非暴露式氣管滴注法注射毒素，持續5周，隨后割腹主動脈使其死亡。實驗結果表明，對照組大鼠的脾、胸腺臟器系數沒有變化，含納米銀的實驗組的大鼠體重明顯下降(P < 0.05)，外周血輔助性T細胞(CD4+)下降，而細胞毒性T細胞(CD8+)上升，進而使得CD4+/CD8+比值明顯下降。

研究也發現納米銀對胚胎也是有危害的。用不同濃度的納米銀處理斑馬魚胚胎，結果表明胚胎的正常功能受到影響甚至死亡，并且發現損傷程度受納米銀濃度的影響，濃度越高毒性越強，從而造成細胞的發育毒性[36]。

2.2納米銀材料毒性的體外試驗研究

目前，更加簡便、經濟、便于控制的體外試驗的檢測方法是評價納米材料生物安全性的重要方法。這種方法對細胞的毒性影響較小；實驗對象為細胞、動物組織或人體，減少了活體動物試驗。

2.2.1納米銀的細胞毒性

任何生物材料應用于人體首先都要進行生物安全性評價。目前，生物材料對細胞的毒性作用是評價其安全性標準首先要考慮的事情。對納米材料進行細胞毒性試驗研究有重要意義，它能在較短時期內檢測出納米材料對細胞的毒副作用，因此納米材料的體外細胞毒性試驗，能簡便、經濟、快速地篩選出大量納米材料中可能對人體產生毒副作用的一部分，并對不同的實驗條件、用不同的設備進行多次試驗，為納米材料的體內安全性使用提供一定的依據，可減少不必要的活體動物試驗。

目前，對于納米銀的毒性機理尚不清楚。近年來，很多人關注納米銀對體外細胞的毒性作用。納米銀能誘導細胞產生凋亡，凋亡程度受到納米銀顆粒大小、形狀、表面修飾、團聚、電荷等情況和細胞類型的影響[37]。納米銀的細胞毒性主要有:降低細胞存活率、引起細胞膜破壞、誘導氧化應激、影響炎性因子的分泌、改變細胞間隙連接通訊功能、損傷DNA分子以及提高細胞凋亡速度等。

有研究對納米銀骨水泥進行體外細胞毒性檢測，與對照組相比，實驗組對人成骨細胞不會造成影響，證明含有納米銀骨水泥能有效抵抗多種耐藥菌，且屬無毒級[38]。然而，也有一些文獻研究納米銀和單質納米銀對細胞存在一定的毒性，降低細胞存活率及誘導活性氧的生成[39]。

Kittler等[40]研究發現，納米銀的細胞毒性與Ag+密切相關，納米銀在溶液中溶解釋放的Ag+在細胞內部累積，導致細胞凋亡。但Zhan等[41]研究認為少量的Ag+在細胞內快速通過時，不與細胞內部結構發生化學反應。細胞經過納米銀處理后，納米銀會與細胞核及線粒體等細胞器相互作用，使得細胞器的正常功能發生紊亂，進一步誘導細胞發生死亡，顯示細胞毒性的敏感靶可能是線粒體，細胞凋亡是從喪失線粒體正常功能開始的。納米銀粒子會損傷鼠胚胎干細胞，破壞線粒體功能，進而破壞細胞，表現出較強的毒性作用[42]。Hussain等[43]對2種不同顆粒的納米銀材料的細胞毒性進行了體外研究，發現這2種納米銀材料均能破壞鼠胚胎肝細胞，改變其外形并產生皺縮，從而顯著降低細胞線粒體功能，明顯增加培養液中乳酸脫氫酶(LDH)濃度，表明納米銀能夠破壞細胞膜。納米銀會誘導細胞產生氧化應激，并伴隨有細胞毒性的產生。有研究表明，用納米銀治療慢性骨髓性白血病患者，其能通過并破壞患者的白血病細胞K562細胞膜并影響ROS的釋放，從而導致氧化應激，最終致使細胞死亡，證明納米銀粒子對于慢性骨髓性白血病的惡化及發展起到很好的抑制作用[44]。小鼠肺成纖維細胞瘤細胞(L-929)暴露到納米銀環境中，顯著增強了ROS相關的金屬結合蛋白家族基因水平，激活NF-kB通路以及JAK-STAT信號通路，導致其發生改變的作用機理可能是經納米銀處理后，細胞會產生遺傳毒性作用[45]。

2.2.2納米銀與生物大分子作用

目前對納米銀材料的毒理學和生物安全性，尚無明確的定論。因此我們應該進一步從分子水平上研究納米銀顆粒。納米銀獨特的物理化學性能，使其通過內吞、吞噬和擴散等多種方式被攝入到細胞中，接觸線粒體、細胞核等細胞器，破壞它們的功能，進一步結合蛋白質等生物大分子，對細胞的正常功能造成損傷[46]。當用納米銀處理細胞時，面臨的第一個障礙就是細胞蛋白質，其與細胞蛋白質作用會影響代謝機制[47]。有研究表明，納米銀會破壞細胞內DNA分子，證明其會影響細胞的遺傳毒性[48]。Ahamed等[49]的研究表明，納米銀經不同表面修飾后，也會影響DNA分子，斷裂細胞中的DNA分子雙鏈，進一步使抑癌蛋白(p53 Protein)，表達受到影響。Paul等[50]的研究也表明，納米銀粒子能活化p53和其他與DNA分子修復相關蛋白，從而誘發癌變。在成年斑馬魚上發現納米銀能引起DNA損傷，磷酸化組蛋白(γ-H2AX)和p53表達增加[51]；虹鱒魚暴露于納米銀后發生脂質過氧化(LOP)，DNA鏈出現斷裂[52]。此外，納米銀粒子還可以對半胱天冬酶的活性和促炎細胞因子水平造成影響，納米銀作用于細胞后，使細胞中的白細胞介素-1和白細胞介素-6的水平顯著提高[53]。Mishra和Singh[54]的研究表明小麥用納米銀處理后，能分別明顯降低小麥根腐病菌(B. Sorokiniana)的聚酮合酶(PKS1)和小柱孢酮脫水酶(SCD1)2種基因的表達，這2種基因下調從而導致黑色素合成減少。

近年來，研究納米銀粒子與生物分子的作用成為一個熱點，為納米銀分子水平上的毒性作用機制提供依據。

2.3納米銀材料的人群暴露生物安全性

人們在很多方面都會接觸到納米銀材料，由于納米銀顆粒的特殊性能，人體與外界接觸部位的防御機制會被突破，所以我們日常生活中使用的納米銀材料存在很大的安全隱患。有研究報道，銀中毒與長期暴露在白銀相關的環境有關，皮膚和眼睛處出現硒化銀和不可逆轉的硫化物沉淀，皮膚和眼睛等地方的顏色會改變[55]。含銀紡織品能長時間與機體大量表面區域直接接觸，可能對健康產生不良效應，穿含銀產品衣服的人可能會更容易受到感染，兒童和成人會患有皮膚病。Pluut等[56]同樣報道含銀服裝使皮膚受損，并且受損程度可能取決于銀滲透到皮膚中的量。

有大量的研究資料表明，納米銀存在一定的毒副作用，但也有研究表明納米銀對機體的影響是相當有限的，且影響相當低。人類一生接觸到的納米銀含量不足以對人體產生危害[57]。雖然納米銀材料對人體的損害還沒有明確的認識，但是我們還是應該合理地使用含納米銀的產品。

2.4納米銀與銀離子毒性的關系

銀離子和銀化合物可表現出優良的殺菌性能，但同時也會對生物造成一定的毒性效應，其毒性是納米銀釋放出的銀離子作用還是納米級粒徑的銀單質的獨特作用或是兩者的共同作用目前還沒有明確定論[58]。

關于納米銀與銀離子毒性的關系，有關研究人員做了廣泛研究。van Aerle等[59]認為納米銀釋放銀離子是其重要的致毒機制之一。銀離子和納米銀處理斑馬魚表現出不同程度的畸形，因此認為兩者的作用方式有可能不同[60]。周群芳等[61]同樣認為銀離子和納米銀暴露都可對稀有鮈鯽產生急性毒性效應，但納米銀毒性作用遠低于銀離子，銀離子與納米銀在水環境中可能存在著相互轉化的動態平衡過程，銀離子向納米銀的轉化降低毒性過程相對短暫，而納米銀可以從零價銀緩慢轉化為銀離子，成為釋放銀離子毒性效應的持久性釋放源。目前用大腸桿菌做過的所有的化學品毒性測試結果表明銀離子(添加硝酸銀)的毒性作用最強，然而游離銀離子(如硝酸銀)和納米銀毒性對大型蚤沒有顯著影響[62]。但有結果表明襪子納米銀產品和紡織納米銀產品的溶液毒性相對與納米銀來說更強[63]。這些結果與以前研究結果不一致:納米銀相比于銀粒子毒性較小[61,62,64]。原因是在這些研究人員測試的是純銀納米粒子，而此試驗用的材料是商業銀紡織產品。這些結果表明毒性是由其他元素或化合物加入以及制造工藝引起的，而不是納米銀的作用。因此，納米銀的純度可能影響其毒性機理。Xu等[65]研究發現納米銀的毒性雖然主要由銀離子引起，但其毒性是納米銀和銀離子協同作用的結果。

3　結語(Conclusion)

綜上所述，納米銀獨特的抗菌活性，人們在環保、醫療、生物等許多領域都會接觸到納米銀，因此關注其生物安全性是很有必要的。基于現有的研究，納米銀的毒性及其機制尚不完全清楚，還需不斷的深入研究。如何極大地發揮納米銀材料的應用潛力，又不會對人體健康產生毒害，成為擺在研究者面前的首要問題。

迄今為止對有關納米銀的毒性研究中，納米銀的制備、粒徑、形態、大小、劑量和純度等不盡相同，且納米銀的暴露方式和作用對象等也存在不同，故難以將各實驗結果進行比較并形成定論。而且，納米銀在產生毒性作用中某些機制可能存在著交叉和相互作用。因此，對納米銀分子水平的毒性作用機制以及納米銀與銀離子毒性關系做系統研究，必將為納米銀毒理學提供參考，進而找到相應的控制和解毒辦法，為納米銀的臨床應用提供全面的安全性評價資料，并在此基礎上建立全面的、切實可行的納米藥物安全評價標準。

通訊作者簡介：高莉(1980—)，女，博士，副教授，主要研究方向為納米材料生物效應及其毒理學。

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A Review on the Research Progress of Biological Safety of Nanosilver Materials

Li Qinqin, Zhao Yinghu, Sun Youyi, Gao Li*,Shao Tianyu

School of Chemical and Environmental Engineering, North University of China, Taiyuan 030051, China

7 May 2015accepted 28 July 2015

Nanosilver materials have been widely used in many fields, such as medicine, chemistry, biology,and etc.. With the increasing contact between nanosilver and people, the biological safety of nanosilver products needs to be concerned. In this paper, the bactericidal properties and biological security research of nanosilver in recent years are reviewed. Firstly, the skin toxicity, respiratory system toxicity, digestive system toxicity and other tissue toxicity of nanosilver are analyzed. Secondly, cell toxicity of nanosilver in vitro and the interaction between nanosilver and biomacromolecules in cell are analyzed. Finally, the biological safety of human exposure to nanosilver materials and the toxicity relationship between nanosilver and silver ions are also discussed. This paper provides reference for the toxicity mechanism research of nanosilver, and provides the basis for establishing standard safety evaluation system of silver nanoparticles.

nanosilver; antibacterial action; biological safety

山西省青年科技研究基金(2012021027-3)；山西省科技攻關項目(20140311008-7)

李琴琴(1992-)，女，碩士研究生，研究方向為納米材料生物效應及其毒理學，E-mail: 1520533431@qq.com

Corresponding author)， E-mail: gaoli@nuc.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20150507001

2015-05-07錄用日期:2015-07-28

1673-5897(2015)6-035-08

X171.5

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