晚期結(jié)直腸癌化療后癌胚抗原及糖類(lèi)抗原19—9下降率與總生存期的相關(guān)性

陳興貴　周和超　楊志誠(chéng)　易小瓊　張英

摘要 目的：探討晚期結(jié)直腸癌（CRC）血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）水平與總生存期相關(guān)性。方法：收治晚期CRC患者78例，回顧性分析患者臨床特征、血清CEA及CA19-9水平變化及總生存期。應(yīng)用單因素和多因素分析臨床特征與生存相關(guān)性。結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鎏崾驹l(fā)腫瘤切除術(shù)（P=0.034）、單器官轉(zhuǎn)移（P=-0.044）、化療后血清CEA下降>125%（P=0.000）及血清CA19-9下降I>50%（P=0.001）患者生存期明顯延長(zhǎng)。多因素分析提示多器官轉(zhuǎn)移（P=0.043）、化療后血清CEA下降<25%（P=0.023）

CA19-9下降<50%（P=0.027）是生存獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論：化療后血清CEA%XCA19-9下降率可預(yù)測(cè)晚期CRC患者生存。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌 癌胚抗原 糖類(lèi)抗原19-9 生存

晚期結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）無(wú)法行根治性切除術(shù)，預(yù)后差。如何分辨出預(yù)后不良患者，及時(shí)調(diào)整治療決策是臨床亟待解決的問(wèn)題。本研究探討一線化療后血清CEA和CAl9-9水平變化在晚期CRC患者中的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2009年1月-2011年9月收治晚期CRC患者78例，滿足以下條件：①病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸腺癌；②一線接受雙周FOLFOX或FOLFIRI化療，未接受西妥珠單抗或貝伐珠單抗靶向治療；③ECOG評(píng)分0～2分。中位年齡58歲（24～84歲），男48例，女30例。最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肝臟（54例），其次為腹膜后淋巴結(jié)和肺。均有可測(cè)量病灶并接受4～12周期（中位：8周期）一線FOLFOX（56例）或FOLFIILI（22例）化療。16例患者化療前接受了腸道原發(fā)灶姑息性手術(shù)切除術(shù)。

研究方法：化療前及化療4周期后采集血液標(biāo)本。試劑購(gòu)自美國(guó)Beckman公司，儀器為Access全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。空腹采肘靜脈血2ml，根據(jù)操作流程檢測(cè)血清CEA和CAl9-9水平。血清CEA和CA19-9正常上限分別為5ng/ml和35U/ml。化療4周期后依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。總生存（OS）定義為患者開(kāi)始接受化療至死亡時(shí)間。

m統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法及Cox回歸分析進(jìn)行生存分析，計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，血清CEA及CAl9-9水平變化采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料之間關(guān)聯(lián)采用x²檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

晚期CRC患者臨床特征與總生存單因素分析：年齡<60歲（44例）及≥60歲（34例）、男性（48例）及女性（30例）、PS評(píng)分0分（32例）及1～2分（46例）、FOLFOX（56例）及FOLFIRI（22例）方案、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（28例）及肝內(nèi)/外轉(zhuǎn)移（50例）各組間中位生存時(shí)間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；未行腸原發(fā)灶切除（P=0.034）、多器官轉(zhuǎn)移（P=0.044）、化療后血清CEA下降率<25%P=0.015）及CAl9-9下降率<50%（P=0.026），患者生存期顯著縮短（見(jiàn)圖1及圖2）。

晚期CRC患者K-M總生存曲線：化療后CEA下降率<25%及>125%（圖1）和CAl9-9下降率<50%及>/50%（圖2）。

晚期ERE患者總生存多因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鲋杏薪y(tǒng)計(jì)學(xué)差異相關(guān)臨床因素納入多因素分析。結(jié)果提示多器官轉(zhuǎn)移（風(fēng)險(xiǎn)比2.980，95%CI 1.632～4.657，P=-0.043）、化療后CEA下降率<25%（風(fēng)險(xiǎn)比3.98，95%CI 1.653～8.563，P=0.023）及CAl9-9下降率<50%（風(fēng)險(xiǎn)比10.875，95%CI 4.823—20.328，P=0.027）是生存獨(dú)立有意義預(yù)后因素。

化療后血CEA及CAl9-9下降率與晚期CRC患者臨床特征的單因素分析：血清CEA下降率≥25%及<25%、CAl9-9下降率≥50%及<50%兩組中，臨床特征（包括年齡、性別、PS評(píng)分、腸原發(fā)腫瘤切除情況、器官轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移情況及化療方案）之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

目前綜合治療已顯著延長(zhǎng)晚期CRC患者生存期，治療中準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤最大療效以盡可能減少化療藥物毒性是療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。應(yīng)用CT及MRI等影像學(xué)方法進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是目前常用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)方法。此方法適用于臨床很多情況，但也有不足之處，其較難評(píng)價(jià)微小或不可測(cè)量病灶腫瘤療效，常易致療效過(guò)高或過(guò)低評(píng)估。有學(xué)者應(yīng)用PET/CT對(duì)晚期CRC進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其準(zhǔn)確性較CT有一定提高，但該法易出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性，小病灶易漏診，價(jià)格昂貴，臨床難以廣泛推廣。

腫瘤標(biāo)記物是腫瘤組織在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，相關(guān)基因及其產(chǎn)物異常表達(dá)所產(chǎn)生的抗原及生物活性物質(zhì)，可反映腫瘤的存在和生長(zhǎng)，其在血清中的變化，有時(shí)可先于臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，有助于腫瘤早期診斷及分類(lèi)，對(duì)于腫瘤病情評(píng)估、預(yù)后及療效預(yù)測(cè)均有一定臨床意義。CEA及CA19-9是腸癌常用腫瘤標(biāo)志物。術(shù)前血清CEA水平與CRC腫瘤負(fù)荷、手術(shù)療效及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，多項(xiàng)研究探討了血清CEA及CA19-9在姑息性化療療效評(píng)估中的作用，但有關(guān)血清CA19-9和CEA在晚期CRC患者療效預(yù)測(cè)中的作用仍未達(dá)成共識(shí)。Ward等研究了33例以5-FU為基礎(chǔ)化療的轉(zhuǎn)移性CRC患者血清CEA、CAl95、CA242水平，以確定這些腫瘤標(biāo)志物是否可準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)療效及減少影像學(xué)檢查必要性。以血清CEA下降>15%基線水平定義為陽(yáng)性反應(yīng)及血清CEA增高>15%定義為進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA降低對(duì)陽(yáng)性反應(yīng)預(yù)測(cè)特異性較低，但相當(dāng)敏感；而血清CEA增高對(duì)疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)特異性相當(dāng)高。Wang等檢測(cè)了136例接受口服替加氟或靜脈5-FU為基礎(chǔ)化療的轉(zhuǎn)移性CRC患者血清CEA水平，研究提示，血清CEA有助于監(jiān)測(cè)化療反應(yīng)，血清CEA水平變化對(duì)疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)作用優(yōu)于陽(yáng)性反應(yīng)。

本研究結(jié)果提示化療后血清CEA水平明顯下降者（≥25%）與下降不明顯者（<25%1相比，總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)；化療后CAl9-9水平明顯下降者（≥50%）同樣觀察到相似的生存獲益。該研究提示，化療后血清CEA及CA19-9下降率可能有助于預(yù)測(cè)晚期CRC患者一線FOLFOX及FOLFIRI方案化療后的療效及生存，有望成為評(píng)價(jià)晚期ERE患者化療療效可靠指標(biāo)。由于本研究樣本量較少，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)。