晚期結直腸癌化療后癌胚抗原及糖類抗原19—9下降率與總生存期的相關性

陳興貴　周和超　楊志誠　易小瓊　張英

摘要 目的：探討晚期結直腸癌（CRC）血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平與總生存期相關性。方法：收治晚期CRC患者78例，回顧性分析患者臨床特征、血清CEA及CA19-9水平變化及總生存期。應用單因素和多因素分析臨床特征與生存相關性。結果：單因素分析提示原發腫瘤切除術（P=0.034）、單器官轉移（P=-0.044）、化療后血清CEA下降>125%（P=0.000）及血清CA19-9下降I>50%（P=0.001）患者生存期明顯延長。多因素分析提示多器官轉移（P=0.043）、化療后血清CEA下降<25%（P=0.023）

CA19-9下降<50%（P=0.027）是生存獨立預測因子。結論：化療后血清CEA%XCA19-9下降率可預測晚期CRC患者生存。

關鍵詞 結直腸癌 癌胚抗原 糖類抗原19-9 生存

晚期結直腸癌（colorectal cancer，CRC）無法行根治性切除術，預后差。如何分辨出預后不良患者，及時調整治療決策是臨床亟待解決的問題。本研究探討一線化療后血清CEA和CAl9-9水平變化在晚期CRC患者中的療效預測價值，現報告如下。

資料與方法

2009年1月-2011年9月收治晚期CRC患者78例，滿足以下條件：①病理學證實為結直腸腺癌；②一線接受雙周FOLFOX或FOLFIRI化療，未接受西妥珠單抗或貝伐珠單抗靶向治療；③ECOG評分0～2分。中位年齡58歲（24～84歲），男48例，女30例。最常見轉移部位為肝臟（54例），其次為腹膜后淋巴結和肺。均有可測量病灶并接受4～12周期（中位：8周期）一線FOLFOX（56例）或FOLFIILI（22例）化療。16例患者化療前接受了腸道原發灶姑息性手術切除術。

研究方法：化療前及化療4周期后采集血液標本。試劑購自美國Beckman公司，儀器為Access全自動化學發光免疫分析儀。空腹采肘靜脈血2ml，根據操作流程檢測血清CEA和CAl9-9水平。血清CEA和CA19-9正常上限分別為5ng/ml和35U/ml。化療4周期后依據實體瘤療效評價標準進行療效評價。總生存（OS）定義為患者開始接受化療至死亡時間。

m統計學方法：采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，應用Kaplan-Meier法及Cox回歸分析進行生存分析，計量資料采用非參數檢驗，血清CEA及CAl9-9水平變化采用秩和檢驗，計數資料之間關聯采用x²檢驗。P<0.05差異有統計學意義。

結果

晚期CRC患者臨床特征與總生存單因素分析：年齡<60歲（44例）及≥60歲（34例）、男性（48例）及女性（30例）、PS評分0分（32例）及1～2分（46例）、FOLFOX（56例）及FOLFIRI（22例）方案、肝內轉移（28例）及肝內/外轉移（50例）各組間中位生存時間無顯著統計學差異；未行腸原發灶切除（P=0.034）、多器官轉移（P=0.044）、化療后血清CEA下降率<25%P=0.015）及CAl9-9下降率<50%（P=0.026），患者生存期顯著縮短（見圖1及圖2）。

晚期CRC患者K-M總生存曲線：化療后CEA下降率<25%及>125%（圖1）和CAl9-9下降率<50%及>/50%（圖2）。

晚期ERE患者總生存多因素分析：單因素分析中有統計學差異相關臨床因素納入多因素分析。結果提示多器官轉移（風險比2.980，95%CI 1.632～4.657，P=-0.043）、化療后CEA下降率<25%（風險比3.98，95%CI 1.653～8.563，P=0.023）及CAl9-9下降率<50%（風險比10.875，95%CI 4.823—20.328，P=0.027）是生存獨立有意義預后因素。

化療后血CEA及CAl9-9下降率與晚期CRC患者臨床特征的單因素分析：血清CEA下降率≥25%及<25%、CAl9-9下降率≥50%及<50%兩組中，臨床特征（包括年齡、性別、PS評分、腸原發腫瘤切除情況、器官轉移數目、肝內外轉移情況及化療方案）之間差異無統計學意義。

討論

目前綜合治療已顯著延長晚期CRC患者生存期，治療中準確評估腫瘤最大療效以盡可能減少化療藥物毒性是療效評價的關鍵。應用CT及MRI等影像學方法進行療效評價的WHO評價標準及實體瘤療效評價標準是目前常用實體腫瘤療效評價方法。此方法適用于臨床很多情況，但也有不足之處，其較難評價微小或不可測量病灶腫瘤療效，常易致療效過高或過低評估。有學者應用PET/CT對晚期CRC進行療效評價，其準確性較CT有一定提高，但該法易出現假陽性及假陰性，小病灶易漏診，價格昂貴，臨床難以廣泛推廣。

腫瘤標記物是腫瘤組織在腫瘤發生發展過程中，相關基因及其產物異常表達所產生的抗原及生物活性物質，可反映腫瘤的存在和生長，其在血清中的變化，有時可先于臨床癥狀及影像學表現，有助于腫瘤早期診斷及分類，對于腫瘤病情評估、預后及療效預測均有一定臨床意義。CEA及CA19-9是腸癌常用腫瘤標志物。術前血清CEA水平與CRC腫瘤負荷、手術療效及術后復發相關。目前，多項研究探討了血清CEA及CA19-9在姑息性化療療效評估中的作用，但有關血清CA19-9和CEA在晚期CRC患者療效預測中的作用仍未達成共識。Ward等研究了33例以5-FU為基礎化療的轉移性CRC患者血清CEA、CAl95、CA242水平，以確定這些腫瘤標志物是否可準確監測療效及減少影像學檢查必要性。以血清CEA下降>15%基線水平定義為陽性反應及血清CEA增高>15%定義為進展。研究發現，血清CEA降低對陽性反應預測特異性較低，但相當敏感；而血清CEA增高對疾病進展預測特異性相當高。Wang等檢測了136例接受口服替加氟或靜脈5-FU為基礎化療的轉移性CRC患者血清CEA水平，研究提示，血清CEA有助于監測化療反應，血清CEA水平變化對疾病進展預測作用優于陽性反應。

本研究結果提示化療后血清CEA水平明顯下降者（≥25%）與下降不明顯者（<25%1相比，總生存時間和無進展生存期顯著延長；化療后CAl9-9水平明顯下降者（≥50%）同樣觀察到相似的生存獲益。該研究提示，化療后血清CEA及CA19-9下降率可能有助于預測晚期CRC患者一線FOLFOX及FOLFIRI方案化療后的療效及生存，有望成為評價晚期ERE患者化療療效可靠指標。由于本研究樣本量較少，需擴大樣本進一步證實。