不同方式輸注rFVII治療創傷性凝血病的臨床觀察*

葛波涌 王玉波 王明太

根據Holcomb等[1]的研究，患者在創傷早期、接受大量液體治療之前、或者經歷大手術后就可能出現創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy ：TIC），其概率在25%~33%。創傷凝血患者的病死率較未患凝血病患者的風險高4~6倍。嚴重創傷患者的生理狀態呈螺旋狀惡性循環，其特征是低溫、凝血障礙和代謝性酸中毒三聯征，Kashuk稱其為“血性惡性循環（bloody vicious cycle）”，最終導致機體生理耗竭，難以耐受傳統手術方式的打擊[2]。因此在手術與治療中需要借鑒現代損傷控制理念，實現凝血功能的盡快恢復，從而有效控制各種出血[3]。重組活化Ⅶ因子（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa），對凝血功能具有重要作用。周紅衛[4]通過單次補充 rFⅦa，有效地改善了傷性凝血病患者的凝血功能。本研究比較不同方式輸注rFVII治療創傷性凝血病的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經鄭大二附院醫學倫理委員會批準，簽署知情同意書。選擇2010年3月-2013年3月本院急診科收治的90例創傷性凝血病患者，所有患者均符合如下條件： （1）受傷至住院時間<3 h；（2）入院時查凝血功能示凝血酶原時間（ PT）>18 s，部分凝血活酶時間（ APTT）>60 s，凝血酶時間（ TT）>15 s，纖維蛋白原（ FIB）<1 g/L； （3）無心肺肝腎等基礎疾病史。將90例患者隨機分為持續輸注組（C組，30例），單次給藥組（S組，30例）和對照組（N組，30例）。三組患者年齡、性別和損傷類型比較差異均無統計學意義（ P>0.05），見表 1。

表 1 三組患者年齡、性別及損傷類型的比較

1.2 治療方法 三組按1∶1∶1比例輸注濃縮紅細胞、冰凍血漿、血小板，持續輸注組輸注rFVII首劑量90 μg/kg，隨后按30 μg/（kg·h）持續靜脈輸注，單次給藥組輸注rFVII 90 μg/kg，2 h再按同劑量給予1次。同時，三組均進行液體復蘇、抗休克、糾正低溫、酸中毒、止血等治療。

1.3 評價指標 觀察和比較三組治療后24 h和48 h快速血栓彈力圖指標變化（r-TEG： ACT、K 、α、MA）及輸血量。

1.4 統計學處理 采用 SPSS 17.0 軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組內比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用配對t檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用 字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療后24、48 h快速血栓彈力圖指標比較 與N組比較，C組和S組ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差異有統計學意義（P<0.05）。C組與S組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表 2。

2.2 三組輸血量比較 與N組比較，治療后24、48 h，C組和S組輸注的紅細胞懸液、冰凍血漿、冷沉淀和血小板的量減少，差異有統計學意義（P<0. 05）。C組與S組比較，差異無統計學意義（P>0. 05），見表3。

3 討論

創傷性凝血病是指由于嚴重創傷出血或者手術后激活凝血纖溶、抗凝途徑，在創傷早期出現的凝血功能紊亂，臨床常表現為組織創面滲血或非血管性出血[5]。其確切機制尚未完全明確，現有資料表明，重要因素包括組織損傷、組織低灌注、凝血因子稀釋、低鈣血癥、低體溫、酸中毒、炎癥和纖維蛋白溶解。目前，主要認為出血后產生的炎癥反應可能會引發血管內皮損傷，從而消耗過多的凝血因子，并激活纖溶；容量復蘇會稀釋凝血物質；“致死性三聯征”：失血過多出現的低體溫，酸中毒及凝血功能障礙[6]。眾多臨床研究表明：單次劑量補充 rFⅦa可以有效地改善患者凝血功能，本研究通過比較不同方式（持續或單次）輸注重組人凝血因子rFVII治療創傷性凝血病的治療效果，研究結果表明，C組和S組均可改善患者凝血功能，雖然統計學上C組與S組的凝血指標差異無統計學意義，但C組的改善情況較S組好（C組與N組比較P<0.01，S組與N組相應時間點比較，P<0.05）。

重組人凝血因子rFVII作為一種有效的促凝血藥物，其在治療創傷性凝血病的臨床運用價值為學者所證實。有研究顯示因外傷而發生嚴重出血患者FVIIa的平均清除率為40 mL/（kg·h），半衰期為2.4 h。但因失血量及出血發生率等個體差異，各項指標存在較大差異[7]。由于FVIIa 的半衰期非常短，僅為2.4 h，因此間斷的頻繁給藥對于維持血藥濃度非常必要。1996年以色列的一項研究最初提到應用微型真空泵持續給藥治療膝關節修復術出血的報道。研究發現與單次給藥相比，持續給藥可以避免多次給藥的繁瑣，同時可以減少 rFVIIa 的用量，約 50%~75%[8]。一項回顧性研究比較了rFVIIa 持續輸注與單次給藥的差別[9]。研究發現持續輸注較單次給藥可以獲得更好的止血效果。其主要優勢在于可以維持較穩定的血藥濃度，從而減少血藥濃度處于波谷時期的出血風險。近年來快速血栓彈力圖（rapid-thrombelastography，r-TEG）被報道用于描述出凝血及纖溶過程中的變化，較 APTT 能更好的監測 rFVIIa的止血效果。血栓彈力圖顯示出在給予rFVIIa 治療后全血彈性增加并縮短凝血時間。本研究治療后24、48 h快速血栓彈力圖指標變化顯示與N組比較，C組和S組ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差異有統計學意義，凝血功能的改善可以減少輸血量，在本研究中這一結論也得到驗證，與N組比較，治療后24、48 h，C組和S組輸注的紅細胞懸液、冰凍血漿、冷沉淀和血小板的量減少，差異有統計學意義。此外，有研究發現該藥物在一定時間內可以保持較好的藥物穩定性及無菌性，從而保證持續輸注的可行性[10]。本研究r-TEG凝血指標及輸血量來看，持續輸注組優于單次給藥組。

表 2 三組治療后 24、48 h 的凝血指標比較（x-±s）

表 3 三組治療后 24、48 h 輸血量比較（x-±s）

綜上所述，持續輸注或單次輸注 rFⅦa 在控制創傷性凝血病方面具有良好的效果，但持續輸注效果優于單次輸注。

[1] Holcomb J B，Jenkins D，Rhee P，et al. Damage control resuscitation：directly addlressing the early coagulopathy of trauma[J].J Trauma，2007，62（2）：307-310.

[2]李寧.外科新理念：損傷控制性手術[J].中國實用外科雜志，2007，27（1）： 28-32.

[3] Brohi K，Cohen Ⅲ，Ganter M T，et al. Acute eoagulopathy of trauma hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J].J Trauma，2008，64（5）：1211-1217.

[4]周紅衛.早期輸注重組人凝血因子 FVII 治療創傷性凝血病的臨床觀察[J].中國臨床研究，2013，26（10）：1046-1047.

[5]潘光華，徐慶余，鄭旭東，等.早期補充凝血底物對嚴重創傷合并創傷性凝血病治療的臨床研究[J].中國現代醫生，2011，49（34）：124-127.

[6] Russell R G.Bisphosphonates：from bench to bedside[J]. Ann NY Acad Sci，2006，10（68）：367-401.

[7] Klitgard T，Tabaneray Palacios R，Boffard K D，et al.Pharmacokinetics of recombinant activated factor VII in trauma patients with severe bleeding[J].Crit Care， 2006，10（4）：R104.

[8] Klitgaard T， Nielsen T G.Overview of the human pharmacokinetics of recombinant activated factor VII[J].Br J Clin Pharmacol，2008，65（1）：3-11.

[9] Schulman S，Bech Jensen M，Varon D，et al. Feasibility of using recombinant factor VIIa in continuous infusion[J].Thromb Haemost，1996，75（3）：432-436.

[10] Stachnik J M， Gabay M P.Continuous infusion of coagulation factor products[J].Ann Pharmacother，2002，36（5）：882-891.