出血高危風險非ST段抬高型急性心肌梗死患者應用磺達肝癸鈉的臨床研究

劉宇 李艷 李貴才 孫桂鋒 汪魯華

對NSTEACS的治療減少了缺血事件的發生，但是增加了出血的風險。出血事件的出現同樣增加了患者的死亡。因此，人們對于抗凝治療進行了不懈的探索，藥物也不斷地更新，由普通肝素到低分子肝素，再到磺達肝癸鈉的出現，目的都是在抗凝的基礎上盡可能地減少出血的風險。在針對磺達肝癸鈉與低分子肝素的對比試驗中，磺達肝癸鈉在急性冠脈綜合征（ASC）患者中表現出優勢，能夠減少死亡率及再梗死率，而不增加出血和卒中事件[1]，但針對高出血風險患者研究很少，國內目前無評價磺達肝癸鈉在高出血風險患者中的應用研究。但在臨床實踐中，NSTEAMI十分常見，因此，在NSTEAMI患者中進行磺達肝癸鈉的應用研究是必要的。筆者將出血高危患者作為研究對象，觀察其療效和副作用，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2011年10月-2014年1月在本院心血管內科住院治療的NSTEAMI患者，入選標準為CRUSADE評分≥41分[2]，且簽署書面知情同意的患者。排除標準：目前正在接受一種口服抗凝血劑治療，且INR>1.5；任何抗凝治療的禁忌證，如有高危出血傾向或活動性出血；近12個月內有過出血性卒中；孕婦；預期壽命小于6個月的伴發疾病，已知對磺達肝癸鈉或肝素過敏的患者。將其中的出血高危患者納入研究，共納入患者200例，年齡40~85歲，平均（72.5±8.2）歲。按照隨機數字表法將其分為磺達肝癸鈉組和依諾肝素組，每組100例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、腎功能、介入治療、CRUSADE評分等基線特征方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均常規使用阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、他汀類等藥物進行治療。磺達肝癸鈉組給予皮下注射磺達肝癸鈉注射液（商品名：安卓），2.5 mg/次，1次/d；依諾肝素組給予皮下注射低分子肝素鈣注射液（商品名：速碧林），5000 IU/次，2次/d。

1.3 觀察指標 研究目的：主要療效目的是在出血高危風險患者評估磺達肝葵鈉至發病第9天時預防死亡和再次心肌梗死及頑固性心絞痛方面是否優于對照組。次要療效目的是評價磺達肝葵鈉預防死亡、再發心肌梗死和頑固性心絞痛優于依諾肝素的作用量否持續到第9、30、180天。

安全性目的是評價到發病第9天時使用磺達肝葵鈉出血事件是否少于依諾肝素組。次要安全性目的是觀察這種安全性是否持續至180 d。

再發心肌梗死標準：新的胸痛大于30 min；伴有新的和持續性ST-T改變，或新的Q波，或兩者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌鈣蛋白升高。頑固性心絞痛的標準：反復發生胸痛，3~5 min/次，伴ST-T缺血性改變。

安全評估：主要觀察9 d出血并發癥的發生率。出血指標：觀察用藥9 d內輕、中度出血（指皮膚和黏膜出血）及嚴重出血（預先設定的安全指標是主要的出血事件，為臨床明顯的出血，致命性出血：有癥狀的顱內出血、腹膜后出血、眼內出血，導致血紅蛋白下降超過3 g/L，或需輸血大于2 IU）的發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 12.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組主要心血管事件發生情況比較 磺達肝癸鈉組和依諾肝素組治療9、30、180 d的主要心血管事件發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組主要心血管事件發生情況比較 例（%）

2.2 兩組出血事件發生情況比較 磺達肝癸鈉組治療9、30、180 d時各種出血事件的發生率分別為6.0%、8.0%和10.0%，均明顯低于依諾肝素組的17.0%、20.0%和22.0%，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組出血事件發生情況比較 例（%）

3 討論

NSTEAMI是急性冠脈綜合征的一種常見類型，是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定為基本病理生理特點，以急性心肌缺血并導致心肌損害為特征。抗血小板和抗凝血藥物聯合應用是治療的基本手段[2]。低分子肝素是目前最常應用的抗凝藥物，它通過改善纖溶系統狀態和調節內皮細胞功能發揮急性冠脈綜合征的治療作用，即使在老年人中也得到廣泛應用[3-4]。但臨床上各種出血的并發癥的發生率也明顯增加，嚴重出血同樣威脅患者的生命。出血高風險人群是冠心病患者一重要的人群，在NSTEACS患者中占很大的比例，臨床上其出血風險常用CRUSADE評分系統進行評價，大于40分者為出血高危風險患者，因其出血風險高而引起臨床的重視，但把這一類患者作為一個總體來進行研究，國內進行的很少，只是針對某一個危險因素的患者進行了相關的研究，遠遠不能滿足臨床的需要。

本課題通過高出血風險的非ST段抬高的急性心肌梗死患者中磺達肝癸鈉的應用，評價在高出血風險NSTEACS患者中應用磺達肝癸鈉至發病第9天時預防死亡或再次心肌梗死和頑固性心絞痛是否優于依諾肝素組；以出血事件評價應用磺達肝癸鈉的安全性。筆者的研究是針對出血高危的NSTEAMI患者，結果顯示：在出血高危風險的NSTEAMI患者中磺達肝癸鈉可有效地降低心血管事件發生率，與依諾肝素相比有下降的趨勢，但在本研究中其差異無統計學意義（P>0.05）。同時磺達肝癸鈉能夠明顯地降低出血事件，與依諾肝素相比，更加安全有效。

在本研究中，納入的是NSTEAMI出血高風險患者，選擇依據是CRUSADE出血評分[5]，其中的高危和極高危患者的CRUSADE評分≥41分。本研究結論中，對心血管事件的療效方面與依諾肝素無明顯差異，與SASIS-5研究的結論基本一致[6]，但是在本研究中觀察到心血管事件有下降的趨勢，之所以沒有觀察到統計學意義，應與觀察例數較少有關。國內楊慶輝等[7]針對65歲以上ACS患者進行的研究結果顯示，在治療的第7天和第30天觀察到死亡、新發的心肌梗死和頑固性心絞痛有明顯的降低，在此研究中納入的病例為300例ACS的患者。在SASIS-5研究中，沒有針對出血高危患者亞組分析，但是對高齡和腎功能不全的患者進行了分析，也觀察到了心血管事件的下降。

在安全性方面，磺達肝癸鈉有明顯的優勢，在治療的第9天觀察到其出血事件發生率明顯低于依諾肝素組，差異有統計學意義（P<0.05），在第30天和第180天均可觀察到有統計學意義的出血事件的下降。這與國內外文獻[8-9]的研究結果是一致的。在SASIS-5研究中，針對腎功能不全和高齡患者的觀察發現，65歲以上患者的出血發生率明顯高于65歲以下的患者，但是與依諾肝素比較，磺達肝癸鈉出血危險仍較低。在腎功能不全患者中，磺達肝癸鈉組的出血發生率顯著低于依諾肝互相，并得出結論，肌酐清除率≥20 mL/min的ACS患者不需要減少給藥劑量。本研究中納入的患者平均年齡均達72歲以上，腎功能不全患者共66例，占到三分之一以上，這兩項也是導致患者高出血風險的主要因素，筆者得出結論：應用磺達肝癸鈉可明顯降低出血的發生率。因本研究是在基層醫院進行的，PCI的患者很少，所以均被排除在外。楊雪松等[8]的研究對象是急性冠脈綜合征介入治療術的患者，認為磺達肝癸酸鈉治療ACS的有效性不劣于肝素鈣，出血風險小，這與本研究結論基本一致。

磺達肝癸鈉是兼顧安全性和療效的新型抗凝血藥物，它是第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，磺達肝癸鈉與AT結合后，使AT抑制因子Xa的速率增加300倍。對因子Xa的抑制作用影響了凝血級聯反應的進程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是它并不影響AT對凝血酶的抑制。此外與血小板沒有相互作用，也不影響出血時間，而且臨床罕有肝素誘發的血小板減少的發生。雖然磺達肝癸鈉的濃度與凝血酶生成的抑制幅度呈線性相關，但與肝素不同，磺達肝癸鈉對凝血酶生成的抑制可達到平臺，因此對因子Xa的高度抑制可以減少，但不能完全阻止凝血酶的生成，可防止過度抗凝。磺達肝癸鈉主要以原型由腎臟緩慢清除，血漿半衰期17 h，老年人達21 h，3~4 d可達到穩態血漿濃度，不通過肝臟的P450酶代謝，因此較少有存在藥物的相互作用。研究表明與華法林、阿司匹林、地高辛無藥物間相互作用。關于磺達肝癸鈉最經典的研究是OASIS-5（the fifth organization to assess strategies in acute ischemic syndromes）研究，它奠定了磺達肝癸鈉在NSTEACS患者抗凝治療的地位。結果顯示9 d時，磺達肝癸鈉組的嚴重出血事件發生率顯著低于依諾肝素組，其中磺達肝癸鈉組致死性出血的患者顯著低于依諾肝素組。所以在ACC/AHA指南中對保守策略推薦磺達肝癸鈉，并對出血風險增加的患者更推薦使用。

近年來對NSTEAMI的治療措施有越來越積極的趨勢，出血血事件也隨之增加，出血事件同樣降低患者的預后，增加患者的死亡率[9]，因此對抗凝的要求也越來越高。磺達肝癸鈉的出現在一定程度上緩解了這一矛盾。國際上對磺達肝癸鈉安全性的研究也逐漸增多。Szummer等[10]在瑞典進行了磺達肝癸鈉與低分子肝素的對比研究，納入的患者也是NSTEAMI，觀察患者住院期間和出院后180 d的主要出血事件和死亡，這個研究納入了40 616例患者，其中36.4%的患者應用磺達肝癸鈉抗凝，63.6%的患者用低分子肝素抗凝，在應用磺達肝癸鈉的患者中有165例患者住院期間出現主要出血事件，394例患者死亡，而在低分子肝素組則461例出現出血事件，1022例患者死亡。文獻[11-13]的研究也同樣證明了磺達肝癸鈉的有效性和安全性，因此，在新的治療策略中都認可了磺達肝癸鈉在ACS患者中地位[14]。但磺達肝癸鈉也不是絕對安全的，也有一定的出血率，而且肝素誘導的血小板減少癥在應用磺達肝癸鈉時也有報道[15]。

綜上所述，磺達肝癸鈉兼顧了療效和安全性，對于出血高危的患者也同樣可適用，值得臨床推廣使用。

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