通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的Meta分析

陽 康，江 洪

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的Meta分析

陽 康，江 洪

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

目的 評價通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的療效和安全性。方法計算機檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane圖書館、CNKI、萬方醫學數據庫、維普中文科技期刊數據庫等從1990到2014年收入的文獻，對其中通心絡膠囊聯合曲美他嗪治治療不穩定型心絞痛的隨機對照試驗進行質量評價后采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。結果共納入9篇符合條件文獻702例。經異質性檢驗發現各研究結果具有同質性(P=0.98，I2=0)，故選擇固定效應模型合并進行兩組療效的Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組臨床療效優于對照組，總效應Z=6.28(P＜0.01)，OR及其95%可信區間4.12(2.65，6.41)。漏斗圖分析結果顯示兩組療效Meta分析結果存在偏倚的可能性較小。其中2篇文獻進行了心電圖評價，試驗組心電圖改善情況優于對照組，總效應Z=2.69(P=0.007)，OR及95%可信區間2.14(1.78，4.76)。Meta分析結果顯示兩組治療不穩定型心絞痛藥物不良反應發生率無明顯差別。結論在常規治療基礎上聯合應用通心絡膠囊和曲美他嗪可明顯改善心絞痛癥狀，且兩組藥物不良反應發生率相似。

通心絡膠囊；曲美他嗪；不穩定型心絞痛；Meta分析

在我國，中西醫結合治療越來越受到重視，具有廣闊的前景和臨床價值。通心絡膠囊是根據中醫絡病理論研制的新藥。研究表明，通心絡具有改善微循環、保護內皮、抑制血小板和防止血栓形成的作用，可有效改善心絞痛等癥狀[1]。曲美他嗪是一種代謝性抗心肌缺血藥，能夠促進心肌代謝和降低心肌耗耗氧量用，其抗心絞痛的作用類似于硝酸酯類[2]。近年我國有較多關于通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的報道，本研究通過Meta分析方法系統評評價通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛的療效和安全性，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“Tongxinluo Capsule、Trimetazidine、unstable angina pectoris”為英文檢索式，計算機檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane圖書館等數據庫從1990到2014年收入的文獻；以“通心絡膠囊、曲美他嗪、不穩定型心”為中文檢索式，計算機檢索中國學術期刊網絡出版總庫CNKI、萬方醫學數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫等數據庫1990-2014年收入的文獻。

1.2 納入和排除標準 找出所有符合檢索式的隨機對照試驗(RCT)，剔除非RCT和不符合要求的RCT，剔除單獨運用通心絡膠囊、曲美他嗪的RCT。

1.2.1 研究對象 根據1979年國際心臟病學會及WHO制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標準》，符合診斷為不穩定型心絞痛的診斷標準的患者。

1.2.2 分組方法 對符合診斷標準的患者隨機分為對照組和試驗組。

1.2.3 干預措施 對照組患者給予酸酯類、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、阿司匹林和調脂藥等常規治療。試驗組患者在常規治療基礎上聯合應用通心絡膠囊和曲美他嗪治療，通心絡膠囊每次4粒，曲美他嗪每次20 mg，均為3次/d，給藥方法為口服。

1.2.4 結局指標 療效指標為治療前后心絞痛緩解情況(發作次數和癥狀持續時間)和心電圖改善情況(12導聯心電圖ST段下降程度及持續時間)；安全指標為藥物不良反應事件發生情況。

1.2.5 結局指標判斷標準 心絞痛療效評定標準，顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發作次數減少＞80%；有效：心絞痛發作次數減少50%～80%；無效：心絞痛發作次數減少＜50%。心電圖療效評定標準，顯效：治療后靜息心電圖缺血表現恢復正常；有效：壓低的ST段治療后回升＞0.5 mm，T波倒置變淺＞50%或由平坦轉為直立；無效：ST-T無變化。療效指標為二分類變量，合并顯效和有效兩個級別，將“顯效、有效、無效”3級歸結為“有效、無效”2個級別。

1.3 文獻質量評價 將所有納入的文獻進行質量評價，分析文獻隨機方法是否正確，是否做到分配隱藏，是否采用盲法，是否對退出或失訪病例的報道，包括失訪的人數和原因，是否采用意向治療分析，是否基線可比性。文獻分級標準：完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性最小為A級；部分滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性中度為B級；完全不滿足上述標準，發生偏倚的可能性高度為C級。

1.4 資料分析 采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。所有的統計學檢驗都采用雙側檢驗，顯著性水平α=0.05。首先根據χ2檢驗和I2統計量判斷文獻是否具有同質性，如果χ2檢驗P＞0.10或者I2＜50%可認為具有同質性，則采用固定效應模型合并進行Meta分析，否則采用隨機效應模型進行分析。分類變量采用比值比(OR)作為統計量，并計算95%可信區間(CI)。采用漏斗圖分析結果是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究文獻一般情況及質量評級 初檢文獻46篇，逐一進行篩選，最終納入9篇RCT[3-11]，均為中文文獻。納入文獻質量均為B級。納入文獻一般情況及質量評級見表1。

表1 通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛臨床研究納入文獻一般情況

2.2 療效評價

2.2.1 臨床療效 異質性檢驗結果顯示P= 0.98，I2=0，表明各研究結果具有同質性，故采用固定效應模型合并統計量進行Meta分析。總效應Z= 6.28(P＜0.000 01)，OR=4.12，95%CI(2.65，6.41)，說明兩組差異具有統計學意義，提示在常規治療基礎上通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛效果較常規治療組好(見圖1)。漏斗圖顯示各點分布對稱性良好，提示存在發表偏倚的可能性較小(見圖2)。

2.2.2 心電圖評價 9篇文獻中有2篇文獻進行對心電圖的改善作用進行了評價，異質性檢驗結果顯示P=0.59，I2=0%，表明各研究結果具有同質性，故采用固定效應模型合并統計量進行Meta分析。總效應Z=2.69(P=0.007)，OR=2.14，95%CI(1.78，4.76)，說明兩組差異具有統計學意義，提示在常規治療基礎上通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療對不穩定型心絞痛心電圖的改善作用較常規治療組好(見圖3)。

2.3 藥物不良反應評價 9篇文獻中有4篇文獻藥物不良反應進行了評價，異質性檢驗結果顯示P=0.79，I2=0，表明各研究結果具有同質性，故采用固定效應模型合并統計量進行Meta分析。總效應Z= 1.09(P=0.92)，OR=1.06，95%CI(0.33，3.45)，說明兩組差異無統計學意義，提示兩組治療不穩定型心絞痛藥物不良反應發生率無明顯差別(見圖4)。

圖1 通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛臨床療效的森林圖

圖2 通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛臨床療效的漏斗圖

圖3 通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療對不穩定型心絞痛心電圖影響的森林圖

圖4 通心絡膠囊聯合曲美他嗪治療不穩定型心絞痛藥物不良反應發生率的森林圖

3 討論

本研究納入的9篇文獻均為隨機分組，并提及療效判定的具體方法，統計分析了試驗組和對照組有效率。6篇文獻測定了心電圖ST段下移改善程度和各導聯中ST段下降倒數。9篇文獻沒有具體比較患者的性別、年齡、身高、體重、病程、治療方案等基線資料，但結果均顯示差異無統計學意義，組間具有可比性。均未報道病例退出與失訪的例數及原因。納入研究文獻的試驗方法基本類似，但結局評價指標差異較大。由于文獻質量偏低，本研究結果尚需更嚴格的循證醫學證據。

研究表明，通心絡可以降低患者血漿內皮素(ET)水平，升高NO和超氧化午歧化酶(SOD)水平，抑制氧自由基的形成，從而改善血管內皮功能[12]。同時，通心絡還具有降低血脂、穩定易損斑塊的作用[13]。除此之外，通心絡還能起到補氣活血、通絡止痛的作用[14]。本研究對多項隨機對照臨床研究薈萃分析對于提高療效、降低死亡率有較好的證實價值，通心絡能明顯減輕不穩定型心絞痛的臨床癥狀，值得臨床推廣應用。曲美他嗪是哌嗪類化合物，可以促進葡萄糖氧化，抑制游離脂肪酸氧化，利用有限的氧產生更多的ATP，恢復細胞膜磷脂合成，減輕細胞內酸中毒、鈣離子的超載和自由基損害[15]。曲美他嗪是有效的抗心絞痛藥物,與硝酸酯類或鈣通道阻滯劑不同,它不影響冠狀動脈血流，也無β受體阻滯劑減慢心率、減弱心肌收縮或降低血壓作用[16]。研究結果顯示，與原有抗心絞痛藥物聯合應用曲美他嗪20 mg，每天3次，對不穩定型心絞痛的治療起到補充和完善作用，具有廣闊的臨床應用前景。

本研究具有一定的局限性。首先，部分研究所采用的試驗方案設計欠科學，隨機、盲法處理不明確。其次，各樣本含量、曲美他嗪和通心絡治應用療程、研究對象基本情況并不完全相同，故證據強度不高。此外，大部分Meta分析納入的文章都是陽性結果的試驗文獻，可能導致一定存在發表偏倚。這些都導致本研究質量不高。

本研究結果證實在常規抗心絞痛治療基礎上聯合應用通心絡膠囊和曲美他嗪，可以提高不穩定型心絞痛患者的療效，明顯改善心電圖情況，且安全性良好。但本Meta分析納入文獻數量及總樣本量較小，質量等級不高。因此，在臨床推廣之前，有必要進行大樣本、隨機、雙盲對照試驗證實療效。

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Tongxinluo capsule combined with trimetazidine for treating unstable angina pectoris:a meta-analysis.

YANG Kang,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the effectiveness and safety of tongxinluo capsule combined with trimetazidine in treating unstable angina pectoris.MethodsRandomized controlled trials(RCT)about tongxinluo capsule combined with trimetazidine in treating unstable angina pectoris between the year 1990 and 2014 were collected from the database of PubMed,MEDLINE,Cochrane library,CNKI,Wan Fang medicine database and VIP full-text database.And meta-analysis were performed after the quality assessment of the RCTs.ResultsA total of 9 literatures with 702 cases were selected.The heterogeneity inspection showed that the research findings were homogeneous(P= 0.98,I2=0),therefore the fixed effects model merging two groups of curative effect were choosed for meta-analysis. The meta-analysis showed that the curative effect of experimental group was better than that of control group.The total effect wasZ=6.28(P＜0.01),OR and 95%CI=4.12(2.65,6.41).And the funnel chart analysis showed that the meta-analysis results were less likely to be biased.Two literatures showed that the improvement of electrocardiogram in experimental group were better than that of control group,with the total effectZ=2.69(P=0.007),OR and 95%CI= 2.14(1.78,4.76).Meta-analysis showed that there were no significant differences between the incidence of adverse drug reactions of two groups.ConclusionThe administration of tongxinluo capsule and trimetazidine on the basis of routine treatment for unstable angina pectoris can obviously improve the symptoms of angina pectoris,with similar incidence of adverse drug reactions.

Tongxinluo capsule;Trimetazidine;Unstable angina pectoris;Meta-analysis

R541.4

A

1003—6350（2015）07—1061—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0381

2014-09-15)

國家自然科學基金（編號：81270339）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com