胸腺腫瘤分期的歷史及進展

徐恩五 綜述，喬貴賓 審校

(廣州軍區廣州總醫院胸外科，廣東 廣州510010)

胸腺腫瘤分期的歷史及進展

徐恩五 綜述，喬貴賓 審校

(廣州軍區廣州總醫院胸外科，廣東 廣州510010)

胸腺上皮腫瘤是比較少見的原發性縱膈腫瘤，因其發病率低，目前缺少一個由Union for International Cancer Control(UICC)和The American Joint Commission on Cancer(AJCC)發布的官方分期系統。現有的分期系統種類繁多，爭議較大，也未得到臨床的驗證，難以指導臨床治療策略的選擇，也不利于術后的管理和判斷預后，阻礙了該類疾病的研究進展。目前國際胸腺惡性腫瘤興趣組(International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)和國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)正聯合著手制定一個廣泛的、統一的、操作性強的胸腺惡性腫瘤新分期系統。

胸腺瘤；胸腺癌；TNM分期；Masaoka分期

胸腺上皮腫瘤(Thymic epithelial tumors，TETs)是罕見的原發性縱膈腫瘤，起自胸腺的上皮組織，包括胸腺瘤、胸腺癌和神經內分泌腫瘤(NETs)，約占前縱膈腫瘤的50%，占所有腫瘤的比例不到1%，因此也被稱為孤兒病(Orphan disease)。該疾病臨床進程緩慢，存在多種組織學特征及生物學行為，其病因學到目前為止仍不清楚。外科手術是主要的治療方法，化療和放療也經常應用。文獻顯示[1-2]，徹底的手術切除、組織學類型和腫瘤分期是該病的相關預后因子。

1 胸腺腫瘤分期的歷史

從1978年至今，至少提出了15種以上的胸腺腫瘤分期方案[3]，大體上可分為兩大類：

1.1 非-TNM的分期系統 最早可追溯到1960年，胸腺瘤被分為侵襲性和非侵襲性兩大類[4]。1978年，Bergh等[5]根據癥狀、腫瘤的范圍和組織學類型首次提出胸腺瘤的分期，將胸腺瘤分成三期(見表1)，提出了徹底的腫瘤切除(R0)與好的生存有關。1979年Wilkins Jr等[6]也強調了徹底的手術切除是最重要的預后因素，10年的生存率可達到68%，并在Bergh分期的Ⅱ期中增加了縱膈胸膜或心包侵犯，指出腫瘤的浸潤性生長是一個不利的預后因素。

表1 Bergh分期

1981年Masaoka總結了1954-1979年在日本大阪醫學院就診的93例胸腺瘤患者的資料，提出了Masaoka分期[7](表2)，這也是迄今為止應用最廣泛的分期系統。該分期將胸腺瘤分為4期，其中Ⅰ、Ⅱ期可以行徹底的手術切除(R0)，而大部分Ⅳ期的胸腺瘤患者(8/11)僅能行部分切除手術(減瘤手術)。該分期強調了臨床特征的重要性，提出了胸腺瘤臨床進程的惰性，從最初局部組織浸潤到后期通過淋巴或血運轉移，其生存率逐步下降。回顧性研究得出R0切除的3年和10年的生存率分別為89%和75%，提示腫瘤的外侵和徹底的手術切除是重要的預后因子。與Berg和Wilkins分期的區別在于對Ⅱ期外侵的描述上，認為應該正確區分宏觀肉眼所見的侵犯至胸腺周圍脂肪組織或縱膈胸膜與微觀病理學上觀察到的包膜受侵，事實上界定侵犯或纖維粘連有時是比較困難的[8]。

表2 Masaoka分期

1985年，Verley和Hollmann結合術中腫瘤外侵情況和手術切除程度提出了新的分期方案[9]，該方案強調了胸腺瘤外侵對于預后的重要性。研究發現胸腺瘤不外侵與外侵5年和10年的生存率分別為85%、80%和50%、35%，隨著腫瘤外侵的程度增加，生存率逐步下降。1991年Gamondes等[10]提出了GETT(The Groupe d’Etude des Tumeurs Thymiques)分期方案，該分期是基于法國巴黎地區11家醫療機構共識的基礎上得出的，目前仍在法國的一些醫療機構沿用[11]。該分期是結合了Masaoka的宏觀評估和外科手術切除的情況綜合考慮的。根據他們的分期，胸腺瘤5年和10年的生存率分別為，Ⅰ期96%、88%，Ⅲ期84%、56%，Ⅳ期73%、18%，得出的結論是腫瘤分期和徹底的手術切除是主要的預后因子。1994年，Koga在Masaoka分期的基礎上進行了改進，將其中的一些內容進行了簡化，部分情形得到了降期[12](表3)。Koga認為顯微鏡下的包膜受侵并不是真正意義上的外侵，除非腫瘤真正突破了包膜，將原來Masaoka分期中Ⅱb期降到了Ⅰ期。并對Masaoka分期中Ⅱa和Ⅱb期進行了重新定義，將顯微鏡下外侵突破了包膜定為Ⅱa期，肉眼可見侵犯到周圍脂肪組織定義為Ⅱb期。后期統計的生存曲線顯示，Masaoka-koga分期中Ⅰ期與Ⅱ期、Ⅲ期與Ⅳ期沒有差別，高分期中腫瘤復發和死亡率更高，因此作者認為4期的分期系統又可以簡化為有外侵(Ⅲ期/Ⅳ期)和無外侵(Ⅰ期/Ⅱ期)兩大類胸腺瘤。值得一提的是Masaoka-koga分期是目前唯一通過了大樣本(1320例)驗證的分期系統[13]，也是目前ITMIG和IASLC組織制定新分期過程中建立數據庫的基礎。2003年，Asamura等[14]認為包膜受侵不影響生存，提出應根據胸腺上皮腫瘤的直徑和侵犯周圍結構/器官的數量來進行分期。侵犯的結構/器官的類型和數量決定了手術能否切除徹底。Asamura將Masaoka-koga分期中Ⅰ、Ⅱ期合并為Ⅰ期，定義為：不管是否有包膜侵犯，腫瘤局限于兩側的縱膈胸膜內；拆分了Masaoka-koga分期中的Ⅲ期，并根據腫瘤大小和侵犯結構/器官的數量重新定義了Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅳ期與Masaoka分期相同。

表3 Koga(Masaoka-Koga)分期

2011年，ITMIG為建立一個官方統一的胸腺惡性腫瘤新分期，在Masaoka-Koga分期的基礎上建立了數據庫，召集了國際上相關領域的專家對Masaoka-Koga分期的細節進行了闡述和明確[15]，以使各中心來源的數據具有統一性和可比性。Moran等[16]2012年也提出了一個4期的胸腺瘤分期系統，與別的分期不同的是這里提出了0期的概念。Moran分期中的0期對應于MasaokaⅠ期中的包膜內腫瘤，并提出0期的胸腺瘤可能是一個“原位癌”或者“癌前病變”[17]。Moran分期中的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期分別對應于Masaoka分期中的Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期。該分期對“包膜內”、“胸膜、心包外侵”等概念進行了明確的定義。

1.2 TNM的分期系統 胸腺瘤淋巴轉移和血運轉移的比例分別為2%、1%，局部侵犯是胸腺瘤最常見的擴散方式；胸腺癌/神經內分泌腫瘤則更多的表現為淋巴轉移(25%)和血運轉移(12%)，因此，對于這類的腫瘤似乎更適合應用TNM分期系統。1988年，Yamakawa將Masaoka分期改進為TNM系統[18]。T的描述沿用了Masaoka的標準；前縱膈淋巴結受侵被定義為N1；無血運轉移為M0，有血運轉移為M1。該研究中，筆者未發現腫瘤的大小與預后相關。Tsuchiya于1994年專門針對胸腺癌(Thymic carcinoma，TC)提出了一個TNM分期系統[19]，N的描述與Yamakawa的相同，將腫瘤侵犯到縱膈胸膜或者心包定義為T3，強調了淋巴結轉移在分期中的作用。雖然研究中發現Ⅰ期與Ⅲ期、Ⅳ期以及Ⅲ期與Ⅳ期之間的生存曲線分的很開，但是由于樣本量太小(僅16例)，統計學并未顯示出差異。2004年WHO針對TET腫瘤發布了TNM的分期[20]。腫瘤侵犯包膜和生長至周圍器官/結構決定了T的分期，是否侵犯可以由外科醫生或病理醫生來評估；其淋巴結分類的定義與其他腫瘤的TNM分期類似，可惜的是，與N1～N3淋巴結分組的相關性并沒有研究過。Bedini等[21]2005年提出了另外一個針對TET腫瘤的TNM分期系統，該分期在T和N的定義上做了比較詳細的描述。主要特征為：(1)侵犯縱膈胸膜為T3；(2)侵犯周圍器管(胸骨、大血管、肺等)為T4；(3)侵犯胸膜-心包，但僅為前心包受侵并可完整手術切除的定義為T4(以往被定義為M1a)；(4)鎖骨上或前斜角肌淋巴結轉移為N3(以往胸腔外的淋巴結被定義為M1b)；(5)對于不能完整手術切除僅行減瘤手術的R2又進行了亞組分析[20-22]。這樣的分期對臨床選擇治療策略有一定的指導意義：(1)局限性胸腺瘤建議行完整手術切除；(2)局部晚期病例，需要行擴大手術切除；(3)出現全身性轉移的病例，很少行擴大手術切除，一般行化、放療治療。2012年Weissferdt和Moran針對TC也提出了一個3分期的TNM方案[17]。其中將腫瘤局限于胸腺內定義為T1期，腫瘤侵犯臟層胸膜、肺、心包、大血管、胸壁或膈肌為T2期，腫瘤直接生長至胸腔外但淋巴結仍局限在胸腔內的為T3期，局部淋巴結轉移為N0期，胸腔外淋巴結轉移為N1期，任何T3期、N1期或M1期都被定義為Ⅲ期。以上胸腺瘤的分期[5-7，9-10，12，14-17，23-26]特征和總結見表4。

表4 胸腺分期系統的概述

2 胸腺腫瘤分期的現狀

當前胸腺腫瘤的分期主要依靠單中心、回顧性研究，更多的是依靠經驗，由于病例數量有限，很難去驗證這些分期的效果，缺少依據的支持導致了臨床上分期應用的混亂。我們知道，一個統一的分期是全世界不同機構醫生之間信息交流和不同中心間臨床試驗合作的基礎，而胸腺腫瘤至今沒有一個官方統一的、公認的分期方案；即使不同中心應用了同一種分期方案，也由于方案中分期的定義和描述很含糊，甚至模棱兩可，導致了各中心理解的差異，數據之間的可比性較差，既不能指導胸腺腫瘤的治療策略，也不能提供一個科學的術后管理和預后判斷，阻礙了胸腺腫瘤這類疾病的研究和進展。

3 胸腺腫瘤分期存在的問題

現有胸腺瘤的分期比較混亂，各分期之間既有些相似之處，也存在著差別甚至有矛盾的地方。目前應用最廣泛的Masaoka-koga分期，其定義描述簡單、言辭含糊，導致了臨床應用時的差異。主要集中在：(1) Transcapsular invasion的確切含義是什么？(2)缺少完整的包膜應該被分到哪一期？(3)如何區分縱膈胸膜、心包的“Macroscopic invasion”和“Adherence”？(4)“Adherence”的確切含義是什么？(5)縱膈胸膜或心包的“Invasion of”和“Breaking through”對應的是不同的分期，區別是什么？(6)部分胸腺癌或神經內分泌腫瘤也應用了該分期系統。

鑒于此，新的胸腺腫瘤的分期應著重解決以下幾個問題：(1)突破包膜的定義是什么？是否為重要的預后因素？(2)如何明確不同縱膈結構受侵對預后的影響。(3)哪些外科醫生對于外侵判斷造成的影響尚未被病理所證實。(4)新的TNM分期如何納入淋巴結？

4 胸腺惡性腫瘤新分期的制定

4.1 制定胸腺惡性腫瘤新分期的組織架構 AJCC/UICC擬于2016年發布胸腺惡性腫瘤的新分期，由ITMIG/IASLC于2014年完成新分期改進的工作。之前，ITMIG和IASLC已各自進行了這項工作，并于2010年將前期的工作綜合到一起，由ITMIG提供臨床資料和數據庫，應用IASLC在肺癌第7版分期中獲得的經驗和分期框架，國際上該領域的專家組成的胸腺惡性腫瘤的分期和預后因素委員會(Thymic Malignancies Domain of the Staging and Prognostic Factors Committee，SPFC-TD)負責新分期的提案，并由IASLC通過癌癥研究和生物統計組織(Cancer Research And Biostatistics，CRAB)對這個分期提案進行廣泛的驗證。

4.2 胸腺惡性腫瘤數據庫的建立 新分期的建立需要進行全球性的合作，ITMIG分別建立回顧性和前瞻性的兩個數據庫?；仡櫺詳祿靃23]總樣本數為10808例，其中ITMIG收集了6079例，日本胸腺研究協會收集了2897例，歐洲胸外科協會胸腺組收集1814例，來源于世界范圍內的105個地方。這些數據通過整理后提交給CRAB進行分析?；仡櫺詳祿斓氖占幸欢ǖ南拗?，要求能夠提供這些數據的細節和必要的解釋，便于后期整理、分析，盡量使不同中心來源的數據具有可比性。前瞻性數據庫是建立在Masaoka-Koga分期基礎上的，由于該分期中的部分描述比較含糊，ITMIG對此進行了詳細的解釋[15]，并以此作為前瞻性數據庫建立時的標準。ITMIG明確要求不要改變Masaoka-Koga分期中的任何內容，也不要去討論這個分期系統是否合適，僅僅是為了提供一個標準使各中心收集的數據具有可比性。該數據庫的建立，有望能夠在胸腺腫瘤的研究中取得突破。

4.3 胸腺惡性腫瘤新分期的特征 SPFC-TD認為一個胸腺的新分期應該具備以下幾個特征：(1)僅從解剖學上的病變范圍來描述，預后因素不應成為描述分期的一部分。解剖學上的病變范圍是具體的，可以應用于所有個體，而預后因素是變化的、多因素的，而且部分因素很難去獲取，存在著復雜性和不確定性，難以適用于所有個體。(2)適用于所有類型的胸腺惡性腫瘤，包括胸腺瘤、胸腺癌、胸腺類癌等。雖然胸腺腫瘤的生物學行為迥然不同，組織學分期上也存在著一些灰色地帶[24]，尤其是對于有限的活組織檢查標本，不過肺癌的分期系統就適用于小細胞肺癌、非小細胞肺癌和肺類癌，為這項工作提供了先例。(3)基于TNM分期系統。因為對于胸腺惡性腫瘤來說，包含淋巴結評估的TNM分期可能更有意義，最近的一篇文獻報道了Ⅲ期胸腺瘤(胸腺癌除外)手術切除的淋巴結中有29%出現了淋巴結轉移[25]，所以即使對于胸腺瘤，淋巴結的評估同樣有意義，不過目前并沒有詳細的關于胸腺瘤淋巴結評價的研究。

4.4胸腺惡性腫瘤新分期的指導原則 胸腺瘤新分期的指導原則包括：(1)能夠被一致的應用，這是制定新分期的基本目的。(2)適用的臨床分期。因為醫生往往在取得病理標本之前就需要決定治療策略，所以臨床分期較病理分期更有實用價值。ITMIG也建立了一個前瞻性的影像資源庫，將來可用于驗證臨床分期。(3)適用于所有類型的胸腺腫瘤，最好能與現有的分期系統有一定的兼容性。因為目前并沒有一個統一的、應用廣泛的分期系統，事實上后者并不重要。(4)能夠預測預后。預后作為一個工具，已經廣泛應用于TNM分期。然而，預后不僅受腫瘤本身特性的影響，還受許多混雜因素的影響，根據預后差異進行亞組分析來區分混雜因素的影響比較困難，尤其對于胸腺腫瘤，因為患者數量的限制，其亞組分析更加困難。另外，與其他惡性腫瘤不同，胸腺惡性腫瘤的復發和死亡的相關性很弱，其預后更難評估，而與胸腺惡性腫瘤無關的其他因素，卻影響著總生存。

4.5 胸腺惡性腫瘤新分期制定的進程

4.5.1 制定時間漫長 因為胸腺腫瘤的發病率低，前瞻性數據庫的建立將是一個比較漫長的過程，所以評估胸腺惡性腫瘤的預期總生存需要花費較長的時間，即使對于Ⅲ期以上的病例，其中位復發時間也需要3～4年，所以目前正在進行的胸腺惡性腫瘤新分期的工作僅僅只是個開始。在新分期發布之前，還將應用前瞻性數據庫對依據回顧性數據庫得出的結果進行初步的驗證，以確定其有效性。胸腺惡性腫瘤預后模型的建立也需要一個較長的過程，因為以往這方面的數據很少。SPFC-TD將收集包括從回顧性數據庫得出的預后信息、研究者內部和觀察者之間的差異，以及其他研究組織或個人公開發表的一些建議等數據資源來進行綜合評估。ITMIG已著手計劃了這項工作，包括建立前瞻性數據庫，應用貝葉斯統計方法等，不過該項工作也比較困難，預期在胸腺惡性腫瘤新分期發布的時候該模型尚不能完成。

4.5.2 一些值得探索的問題(1)腫瘤的大小是一個值得研究的方面。過去的一些研究發現[14，26]，一個或多個腫瘤維度的測量可能會對腫瘤的預后有意義。然而，大的胸腺惡性腫瘤形狀并不規則，如何去進行腫瘤大小的測量？如何將臨床測量(通常是基于CT影像中橫斷面的最大徑)與病理學的測量結合起來需要進一步的研究。(2)ITMIG同時開展了按照Masaoka分期進行亞組分析后不同群組間差異的研究。依據肺癌分期時的經驗，一些非組織學特征的亞組分析，可能與預后相關。對于胸腺惡性腫瘤，非組織學因素導致死亡的原因(比如并發癥)和治療方案可能是兩個最重要的混雜因素[27]，為了明確這些因素的影響，研究將重點將關注那些術后和復發的患者，研究之前需區分之前的手術是R0還是R1。(3)新分期中除了對TNM的的情況進行具體分析，還將考慮更多的可能會對預后產生影響的其他因素，比如對腫瘤侵犯特定縱膈器官或結構(比如胸膜、心包等)對預后的影響。

5 總 結

胸腺惡性腫瘤是一個發病率較低的孤兒病，缺少對該類疾病準確、統一的分期，阻礙了該疾病的進一步研究和進展。目前，ITMIG和IASLC正合作制定一個胸腺惡性腫瘤新分期的工作，邀請了國際上相關領域的專家、機構加入，按照統一的標準建立數據庫，并將通過后期對數據的整理、分析，發布一個定義明確、通俗易懂、操作性強的胸腺惡性腫瘤分期系統，促進胸腺惡性腫瘤研究的進展。

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徐恩五。E-mail：ellen5980@yeah.net