伏立康唑霧化吸入對侵襲性肺曲霉病患者細胞因子及肺纖維化的影響

張貴寧，危之屏，葉明霞

(1.深圳市眼科醫院藥劑科，廣東 深圳 518040；2.北京大學深圳醫院藥劑科，廣東 深圳 518036；3.北京大學深圳醫院呼吸內科，廣東 深圳 518036)

伏立康唑霧化吸入對侵襲性肺曲霉病患者細胞因子及肺纖維化的影響

張貴寧1，危之屏2，葉明霞3

(1.深圳市眼科醫院藥劑科，廣東 深圳 518040；2.北京大學深圳醫院藥劑科，廣東 深圳 518036；3.北京大學深圳醫院呼吸內科，廣東 深圳 518036)

目的 探討伏立康唑霧化吸入對侵襲性肺曲霉病(IPA)患者細胞因子及肺纖維化的影響。方法選擇2010年1月至2013年12月期間我院收治的68例IPA患者為研究對象，將其隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例患者給予伏立康唑霧化吸入，對照組32例患者給予伏立康唑靜脈滴注治療。比較兩組患者的治療效果，血清IL-6、IL-8、TNF-α水平以及肺總量(TCL)、一氧化碳彌散量(DLco)和血氧飽和度(SaO2)。結果觀察組有效率為86.11%，優于對照組的65.63%，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后兩組TCL、DLco、SaO2均較治療前明顯改善(P＜0.05)，但觀察組TCL、DLco、SaO2改善幅度大于對照組(P＜0.05)。觀察組治療后血清TNF-α水平明顯較治療前降低(P＜0.05)，也明顯低于同期對照組(P＜0.05)。觀察組治療后血清IL-8、IL-6水平明顯較治療前降低(P＜0.05)，也明顯低于同期對照組(P＜0.05)。對照組治療后血清TNF-α、IL-8、IL-6水平低于治療前(P＜0.05)。觀察組和對照組不良反應發生率分別為8.33%和6.25%，差異無統計學意義(P＞0.05)。結論伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，可有效改善患者肺纖維化程度，抑制炎癥反應，臨床療效佳，且不良反應輕。

侵襲性肺曲霉病；伏立康唑；霧化吸入；肺纖維化；細胞因子

侵襲性肺曲霉病(IPA)可由曲霉病菌感染所致，隨著近年來抗生素及免疫抑制劑的大量使用，其發病率有增高趨勢[1]。目前IPA的治療以抗真菌治療為主，由于曲霉菌對常用抗真菌藥物耐藥，因此研發出新型抗真菌藥物對于IPA的防治具有重要價值[2]。伏立康唑是一種新型三唑類抗真菌藥，對耐藥類曲霉菌群具有很強的抗菌活性[3-6]。本研究通過觀察伏立康唑霧化吸入對IPA患者治療前后細胞因子及肺纖維化的影響，旨在探討伏立康唑霧化吸入治療IPA的效果及臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年12月在北京大學深圳醫院住院治療的68例IPA患者為研究對象，年齡22～85歲。將68例患者隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例中男性24例，女性12例，給予伏立康唑霧化吸入；對照組32例中男性22例，女性10例，給予伏立康唑靜脈滴注治療。68例患者肺部病灶均經組織活檢檢測出曲霉菌絲，且存在相關組織損害，最終確診為IPA。兩組患者的基本資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較（例，±s)

表1 兩組患者的基本資料比較（例，±s)

組別年齡(歲)性別 文化程度 基礎疾病體質指數男女小學及以下 血液系統觀察組(n=36)對照組(n=32)檢驗值P值61.58±6.27 58.29±6.08 0.7981 0.0975 24 22 12 10大學及以上11 9中學18 17 76 75 22.58±5.27 23.09±5.08 0.6896 0.9651呼吸系統12 11心血管系統17 16 0.0336 0.8546 0.0704 0.9654 0.1724 0.9174

1.2 納入標準

1.2.1 納入標準 符合IPA的診斷標準；有曲霉感染病史；依從性佳；患者知情同意。

1.2.2 排除標準 細菌感染為主且感染控制不佳；病毒感染為主且感染控制不佳；有精神疾病者；嚴重肝腎疾病；抗真菌藥治療不規范；療程少于1周者；未完成隨訪者。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 給予伏立康唑霧化吸入：400 mg伏立康唑(50 mg/支，生產廠家：珠海億邦制藥有限公司，批號：H20058964)溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，每次取100～200 mg霧化吸入，氧流量8～10 L/min，持續15～20 min，每天兩次，療程30 d。

1.3.2 對照組 給予伏立康唑靜脈滴注治療：注射用伏立康唑(50 mg/支，生產廠家：珠海億邦制藥有限公司，批號：H20058964)，2次/d，靜脈滴注，首日劑量每次6 mg/kg，以后每次4 mg/kg，療程30 d。

1.4 標本收集 于治療前1 d和治療結束后1個月清晨空腹狀態下抽取受試者外周靜脈血4 ml，3 500 r/min離心10 min，上清液-80℃保存待測。

1.5 觀察指標與檢測方法 觀察受檢者的療效、血清IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子水平、肺總量(TCL)、一氧化碳彌散量(DLco)、血氧飽和度(SaO2)等指標。采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子含量，試劑盒購自于上海華大基因，嚴格按照說明書進行操作。

1.6 療效評價標準 痊愈：受試者癥狀基本消失，肺部陰影完全吸收；好轉：受試者癥狀有明顯減輕，肺部陰影部分吸收；無效：患者病情惡化或死亡[3]。

1.7 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行數據統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者治療后的總有效率為86.11%，高于對照組的65.63%，差異有統計學意義(χ2=3.951 5，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%)]

2.2 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標比較 治療后兩組患者的TCL、DLco、SaO2均較治療前明顯改善(P＜0.05)，但觀察組TCL、DLco、SaO2改善幅度大于對照組(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.01；bP＜0.05。

觀察組(n=36)對照組(n=32) t值P值54.58±4.21 55.34±4.37 0.0297 0.9816 70.26±6.79a62.71±6.28b9.872 0.0001 54.69±5.18 54.71±5.24 0.0391 0.9618 68.82±4.81a61.37±4.26b7.981 0.0006 74.69±7.98 75.16±7.24 0.0192 0.9108 96.21±6.86a91.98±6.01b4.916 0.0016

2.3 兩組患者治療前后的細胞因子水平比較 觀察組患者治療后的血清TNF-α水平明顯較治療前降低(P＜0.01)，也明顯低于同期對照組(P＜0.01)。觀察組治療后血清IL-8、IL-6水平明顯較治療前降低(P＜0.01)，也明顯低于同期對照組(P＜0.01)。對照組治療后血清TNF-α、IL-8、IL-6水平低于治療前(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較(±s，ng/L)

表4 兩組血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較(±s，ng/L)

注：與治療前比較，aP＜0.01；bP＜0.05。

100.21±6.87a108.98±7.02b5.7296 0.0002觀察組(n=36)對照組(n=32) t值P值48.58±8.21 48.34±8.18 0.1372 0.8916 40.26±6.79a44.71±7.28b2.9662 0.0032 48.69±5.18 48.71±5.24 0.0776 0.9381 38.82±4.87a44.37±4.21b2.8825 0.0056 114.69±10.98 112.94±10.24 0.0802 0.8929

2.4 不良反應 觀察組和對照組分別有3例和2例患者出現不良反應，不良反應發生率分別為8.33%和6.25%，差異無統計學意義(χ2=0.107 9，P= 0.742 5)。兩組主要不良反應為肝酶升高、胃腸道反應等，受試者可耐受，給予對癥處理后大多緩解，未發生嚴重不良反應。

3 討論

隨著抗生素和糖皮質激素的廣泛使用，IPA發病率呈上升趨勢。IPA具有臨床癥狀重、病死率高等特點，因此早期發現、早期治療對減少IPA對機體的危害具有重要意義[7-12]。近年來曲霉菌感染開始得到重視，相關抗真菌藥被大量使用，進而出現菌群對氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物耐藥情況。臨床為解決耐藥難題，開始研發新的抗真菌藥物。

伏立康唑為一種新型廣譜類抗真菌藥物，是目前治療IPA的首選藥物之一。Nasa等[1]研究發現，伏立康用于IPA治療，患者均可以耐受藥物不良反應，且療效優于以往抗真菌藥物。Calcagno等[2]報道，伏立康唑唑霧化吸入方法給藥，有效率可高達85%以上，優于伏立康唑口服或靜脈滴注效果。本研究顯示，霧化吸入組患者有效率優于靜脈滴注組(P＜0.05)，與文獻報道基本一致。提示伏立康唑霧化吸入作為一種相對新型的給藥方式，其有效率優于傳統給藥方式。伏立康唑主要通過抑制曲霉菌中14-甾醇去甲基化，從而抑制曲霉菌成分麥角甾醇的合成發揮作用，對耐氟康唑的煙曲霉及其他致病真菌均有抗菌活性。

多數曲霉菌感染者合并慢性基礎疾病，如血液系統疾病、呼吸系統疾病等，因此機體免疫功能較健康人群低下，在一定程度上也增加了IPA發病風險。IPA患者抵抗力差，感染IPA可加重肺部感染癥狀，肺功能明顯受影響。Shohab等[5]研究發現，IPA患者可存在不同程度的肺纖維化，對患者健康及日常生活可造成嚴重影響。Liu等[6]報道伏立康唑規范化治療可以有效改善IPA患者肺纖維化癥狀。本研究顯示，在接受伏立康唑治療后，兩組患者TCL、DLco、SaO2等肺功能指標均較治療前明顯改善(P＜0.05)，且伏立康唑霧化吸入組患者TCL、DLco、SaO2改善幅度優于靜脈滴注組(P＜0.01)。提示伏立康唑規范化治療可以改善IPA患者肺纖維化癥狀，且霧化吸入給藥方式對肺纖維化癥狀的改善效果更明顯。

IPA機體免疫功能受損，體內炎癥反應較重。Pérez-Sáez等[7]研究發現，IPA患者炎癥程度較重，使用ELISA法檢測相關細胞因子含量，檢測結果顯示，患者血清TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子水平明顯高于健康人群。Broenen等[8]亦發現，IPA患者炎癥水平明顯高于健康人群，給予抗真菌藥物治療后患者TNF-α、IL-8等炎癥因子水平可明顯降低，機體炎癥反應明顯減輕。本研究顯示，給予伏立康唑治療后受試者血清TNF-α、IL-8、IL-6水平明顯較治療前下降(P＜0.05)，而給予霧化吸入的患者血漿TNF-α、IL-8、IL-6含量降低幅度優于對照組(P＜0.01)。提示IPA患者炎癥反應較重，而伏立康唑霧化吸入可能通過調節機體炎癥因子水平，進而達到減輕炎癥反應、提高療效、改善患者臨床癥狀的功效。

國外文獻報道伏立康唑這一新型抗真菌藥物用于治療IPA，用藥后產生的不良反應在患者可耐受的范圍內[11]。本研究中，伏立康唑霧化吸入組和靜脈滴注組患者均未發生嚴重不良反應，產生的藥物毒副作用均可耐受。這說明伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，不僅療效佳，可有效改善臨床癥狀，且副作用輕。

綜上所述，伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，可有效改善患者肺纖維化程度，抑制炎癥反應，臨床療效佳，且不良反應輕。

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Influence of voriconazole atomization inhalation on pulmonary fibrosis and cytokines in patients with invasive pulmonary aspergillosis.

ZHANG Gui-ning1,WEI Zhi-ping2,YE Ming-xia3.
1.Department of Pharmacy,Shenzhen Eye Hospital,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA;2.Department of Pharmacy,Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036,Guangdong,CHINA;3.Department of Respiratory Medicine,Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the influence of voriconazole atomization inhalation on pulmonary fibrosis and cytokines in patients with invasive pulmonary aspergillosis(IPA).MethodsSixty-eight IPA patients in our hospital from Jan.2010 to Dec.2013 were selected as the research objects,which were randomly divided into observation group and control group.Patients in the observation group(n=36)were given voriconazole inhalation,while those in the control group(n=32)were given voriconazole by intravenous drip treatment.The curative effects,the serum IL-6, IL-8,TNF-α levels,total lung capacity(TCL),diffusing capacity for carbon monoxide(DLco),oxygen saturation (SaO2)of the two groups were recorded.ResultsThe efficient rate of observation group was significantly better than the control group(86.11%vs 65.63%,P＜0.05).After treatment,TCL,DLco,SaO2in observation group and the control group were all significantly improved(P＜0.05),but the improvement in the observation group were more significant(P＜0.01).After treatment,the serum TNF-α levels were significantly lower than those before treatment(P＜0.01)and were significantly lower than control group in the same period(P＜0.01).Serum IL-8,IL-6 levels in the observation group after treatment were significantly lower than those before treatment(P＜0.01)and were significantly lower than control group in the same period(P＜0.01).Serum TNF-α,IL-8,IL-6 levels in the control group after treatment were significantly lower than those before treatment(P＜0.05).The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group were 8.33%and 6.25%,and there were no significant differences(P＞0.05).ConclusionVoriconazole inhalation for the treatment of IPA can effectively improve the patients'pulmonary fibrosis,inhibit the inflammatory reaction,which has better clinical effect and less adverse reactions.

Invasivepulmonaryaspergillosis;Voriconazole;Atomizationinhalation;Pulmonaryfibrosis;Cytokine

R379.6

A

1003—6350（2015）06—0787—04

2014-09-25)