血清CCL11水平對胃癌患者的診斷意義

張 濤，張 波，王軍陽

（1.西安交通大學，陜西 西安 710049；2.安康市中心醫院核醫學科，陜西 安康 725000；3.安康市中醫院檢驗科，陜西 安康 725000）

血清CCL11水平對胃癌患者的診斷意義

張 濤1，2，張 波3，王軍陽1

（1.西安交通大學，陜西 西安 710049；2.安康市中心醫院核醫學科，陜西 安康 725000；3.安康市中醫院檢驗科，陜西 安康 725000）

目的 分析血清CC修飾趨化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)水平對胃癌患者的診斷和預后意義。方法采用ELISA檢測60例胃癌患者及69例健康受試者血清中CCL11表達水平，分析CCL11水平與胃癌臨床病理特征及預后的相關性。結果胃癌患者血清中CCL11表達水平顯著高于健康對照組[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]；臨床分析提示，血清CCL11在高TNM分期胃癌患者中表達水平顯著升高[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+IV(78.02±17.04)pg/ml，t=3.172，P=0.007]，而血清CCL11水平與性別、年齡、病理分級、陽性淋巴結比率、腫瘤大小以及神經和血管周圍浸潤無顯著相關(P＞0.05)；CCL11水平與胃癌患者預后也無顯著相關(P＞0.05)。結論血清CCL11可以作為一個提示胃癌風險和早期診斷的簡易生物標志物，但由于本研究中病例數有限，需要更大的隊列研究來驗證血清CCL11對胃癌患者的診斷價值。

CC修飾趨化因子11；胃癌；診斷；預后

胃癌是一個重大的公共衛生問題，全世界每年有90萬個新病例和70萬例胃癌相關的死亡[1]。盡管化療和胃癌完整切除(R0)的廣泛應用，仍然有超過80%的早期胃癌患者在診斷后的1年內由于疾病本身或復發性疾病死亡。這種情況表明標準治療方案對于相當數量的胃癌患者是無效的，因此，早期診斷對于胃癌診斷和治療十分重要[2]。CC修飾趨化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)是CC趨化因子家族的成員之一，最初作為一個選擇性嗜酸性粒細胞趨化因子被發現[3]。CCL11在嗜酸性粒細胞轉運中發揮關鍵作用并由CC趨化因子受體3 (CC chemokine receptor 3，CCR 3)介導，CCL11是CCR3的配體，主要表達于嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、Th2輔助T細胞和T細胞[4]。一些研究表明CCL11水平升高對于前列腺癌和腎細胞癌具有診斷和預后價值[5-6]。然而，CCL11與胃癌的相關性少有研究報道，本文旨在分析胃癌患者血清CCL11水平對于診斷和預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2013年12月共60例胃癌患者納入本研究，所有患者經術后病理證實為胃腺癌，所有患者均簽署知情同意書。年齡小于18歲、惡性疾病史、合并其他腫瘤、非腺癌的胃癌患者以及接受過化療或放療的胃癌患者不納入本研究。對照組血清樣本來源于69例同期進行健康檢查者，其具有輕微慢性胃炎的癥狀或者胃鏡檢查未發現明顯異常。所有胃癌患者接受胃大部切除或全胃切除加D2淋巴結清掃。

1.2 病理資料 對石蠟包埋的胃癌組織進行連續切片，用于組織病理學診斷。顯微鏡下評估周圍神經和血管侵潤、腫瘤浸潤深度，淋巴結轉移，組織病理學分級。應用美國癌癥分期聯合委員會(American joint committee on cancer staging，AJCC)胃癌TNM分期分類(第七版，2010年)對腫瘤進行分期[7]。

1.3 血清CCL11水平檢測 所有血清樣品在1 h內被離心分離，去除血漿后存儲在-80℃。根據產品說明書采用酶聯免疫吸附試驗(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒(R&D Systems Europe，UK)檢測血清CCL11水平。CCL11水平用pg/ml表示，血清CCL11最小檢測劑量小于45 pg/ml。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗。相關性分析采用Spearman秩和檢驗；單因素分析檢測已知的預后相關臨床病理因素；采用多因素Cox回歸模型來識別與總生存率獨立相關的預后因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者血清CCL11水平比較 健康對照組由38例(55.1%)女性和31例(44.9%)男性組成，在所有健康對照組中均能檢測到血清CCL11，其平均水平是(16.79±5.52)pg/ml。血清CCL11表達水平在男性與女性之間差異無統計學意義[男性(17.1±5.6)pg/ml vs女性(15.5±5.2)pg/ml]。血清CCL11表達水平與年齡無顯著相關性(r=-0.024，P=0.84)。胃癌患者血清CCL11表達水平顯著高于健康對照組[(74.51±16.65)pg/ml vs (16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]。

2.2 血清CCL11表達水平與胃癌不同臨床病理參數的相關性 血清CCL11表達水平與胃癌不同臨床病理參數的相關性分析見表1。血清CCL11在高TNM分期的胃癌患者中表達水平顯著升高(t=3.172，P=0.007)，而在不同病理分級、淋巴結陽性率、神經浸潤、血管浸潤、腫瘤大小、年齡和性別的患者中血清CCL11表達水平差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 血清CCL11表達水平與胃癌不同臨床病理參數的相關性(n=60)

3 討論

胃癌是世界范圍內第四位最常見的癌癥，但在癌癥死亡原因中占第二位[1]。由于許多患者在腫瘤晚期才得以診斷，因此胃癌具有較高的發病率和死亡率。胃癌早期大多數患者無癥狀，而僅有25%的胃癌患者確診后能夠接受手術治療。因此，對胃癌的早期診斷是減少胃癌死亡率的根本。胃癌早期檢測生物標志物的研發是胃癌治療的可靠方法，曾經癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原(CA19-9)作為血清標志物用于診斷胃癌，但是這些診斷特異性差或者不敏感，所以需要更有效的方法進行早期診斷[8]。

CCL11是一種選擇性嗜酸性粒細胞趨化因子和炎癥趨化因子亞家族的成員之一。眾所周知，趨化因子負責促進白細胞聚集和運動到炎癥和癌癥部位，也有一些趨化因子可以促進血管生成和調節代謝。直到最近，CCL11僅僅被認為是一個嗜酸性粒細胞特異性趨化因子，因此有關CCL11的研究主要集中在以嗜酸性粒細胞在組織中的集聚為主要特征的疾病，尤其是過敏性疾病如哮喘、鼻炎、特應性皮炎，和其他炎癥性疾病如炎癥性腸病、嗜酸細胞性胃腸炎和肺炎[9]。CCL11在不同類型正常或惡性細胞中的生物學意義知之甚少。CCL11似乎在一些疾病如胃腸道疾病中發揮著潛在的作用，而且CCL11已被證實在腫瘤的進展中可能通過腫瘤免疫監視作用從而可以起到保護作用[10]。

CCL11及其受體的功能已在幾種類型的癌癥進行檢測。CCR3、CCL11的主要受體被發現在腎細胞癌中過度表達，并且與腫瘤的分級相關[6]。在最近的研究中，又發現CCL11可作為前列腺癌診斷的標志，在男性前列腺癌中無論前列腺的大小，血清CCL11水平是顯著升高的，因此在區分前列腺肥大和前列腺癌之間可以作為一個有用的診斷工具[5]。在另一項研究中，Wágsáter等[11]確定了CCL11在大腸癌中的作用，他們發現在結直腸癌組織中CCL11水平顯著高于正常組織。然而，結直腸癌患者血清CCL11水平低于對照組，且Dukes分期B和C的患者血清CCL11水平低于Dukes A分期的患者。此外，上皮性卵巢癌和子宮內膜癌患者血清CCL11水平與健康女性志愿者相比顯著降低，臨床分析沒有發現血清CCL11水平與卵巢癌組織學的相關性[12-13]。

我們的數據表明，胃癌患者血清CCL11水平明顯高于健康對照組，且高TNM分期(Ⅲ+Ⅳ)患者血清CCL11水平顯著高于低TNM分期(Ⅰ+Ⅱ)患者，然而，胃癌患者血清CCL11水平與病理分級、淋巴結陽性率、神經浸潤、血管浸潤、腫瘤大小、年齡和性別之間無顯著相關性。因此，本研究強調血清CCL11水平對胃癌早期檢測的意義，然而，血清CCL11在胃癌中的診斷價值需要更多的臨床前瞻性研究來驗證。如前所述，腫瘤發生中CCL11功能包括促進細胞增殖、血管生成和細胞遷移，靶向針對趨化因子的新治療藥物是一個研究方向。理想的治療藥物可以特異性針對目標趨化因子或受體，有一些臨床或臨床前期使用的藥物已經被確定，但是它們都沒有被批準用于治療惡性腫瘤[12]。總之，血清CCL11水平可能會成為篩選和診斷胃癌的一項工具，但是需要大型的前瞻性研究來證實這一結果。

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Diagnostic significance of serum CCL11 level in gastric cancer patients.

ZHANG Tao1,2,ZHANG Bo3,WANG Jun-yang1.
1.Xi`an Jiaotong University,Xi'an 710049,Shaanxi,CHINA;2.Department of Nuclear Medicine,Ankang Central Hospital,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA;3.Department of Clinical Laboratory,Ankang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo analyze the diagnostic and prognostic significance of serum C-C motif chemokine 11(CCL11)levels in gastric cancer patients.MethodsSixty gastric cancer patients(the study group)and 69 healthy subjects(the control group)were included in the study.The correlation between serum CCL11 levels and clinicopathological features,prognosis was analyzed.ResultsSerum levels of CCL11 in the study group were significantly higher than the control group[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml,t=9.781,P＜0.001].Serum CCL11 was expressed at significantly higher level in advanced TNM stage[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+Ⅳ(78.02±17.04)pg/ml,t=3.172, P=0.007).However,the CCL11 levels did not differ significantly with sex,gender,histopathological grade,positive lymph node ratio,size,perineural and perivascular invasion(P＞0.05).There was no relationship found between CCL11 level and prognosis(P＞0.05).ConclusionSerum CCL11 levels may be used as an easily available biomarker for gastric cancer risk and may alert physicians for early diagnosis.Due to the limited number of patients included in this study,larger cohort studies are warranted to validate the diagnostic value of serum CCL11 level in gastric cancer.

C-C motif chemokine 11(CCL11);Gastric cancer;Diagnosis;Prognosis

R735.2

A

1003—6350（2015）06—0838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0299

2014-09-17)

張 濤。E-mail：zhangtao5696@163.com