降鈣素原在辨別感染及指導(dǎo)抗生素使用的新進(jìn)展*

王繼輝，王 昕 綜述，張 慶 審校(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院/合肥市第二人民醫(yī)院 230011)

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降鈣素原在辨別感染及指導(dǎo)抗生素使用的新進(jìn)展*

王繼輝，王 昕 綜述，張 慶 審校(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院/合肥市第二人民醫(yī)院 230011)

降鈣素原； 感染； 早期診斷； 生物標(biāo)記物

不同的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)成功地實(shí)現(xiàn)了診斷性生物標(biāo)記物，當(dāng)前很多微生物學(xué)方法存在的最大缺陷就是診斷延遲，敏感性、特異性不高,傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CPR)或白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在細(xì)菌性感染中缺乏特異性[1]。近年來(lái)，降鈣素原(PCT)被認(rèn)為是細(xì)菌性感染及膿毒癥的有效標(biāo)記物，且PCT與細(xì)菌性感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在疾病的預(yù)后及指導(dǎo)抗生素的合理使用上都顯示出了獨(dú)特的作用。現(xiàn)就PCT在臨床上不同類型感染的早期診斷及指導(dǎo)抗生素的使用予以闡述。

1 降鈣素原的生化特征

1975年Moya等[2]首次在文獻(xiàn)中提到PCT，1984年Le-Moullec等[3]對(duì)其結(jié)構(gòu)作出了闡釋。PCT 是由位于人類第11號(hào)染色體上(11p15，4)的CALC-1基因轉(zhuǎn)錄，PCT-mRNA在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)翻譯后產(chǎn)生PCT前體，包括N端的84個(gè)氨基酸、活性降鈣素和降鈣蛋白3個(gè)部分，經(jīng)裂解酶水解后產(chǎn)生 PCT。PCT是CAPA蛋白家族一員，是無(wú)激素活性的降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)由116個(gè)氨基酸組成的多肽，相對(duì)分子質(zhì)量約為14.5×103。

2 PCT的來(lái)源

正常生理狀態(tài)下，CALC-1基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的PCT局限于甲狀腺C細(xì)胞及肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞K細(xì)胞上，PCT在健康人體內(nèi)濃度非常低[(0.033±0.003)ng/mL]，且男性體內(nèi)PCT水平高于女性[4]。Becker等[5]在感染了革蘭陰性菌的倉(cāng)鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)CALC-1基因的表達(dá)上調(diào)，機(jī)體的所有組織和細(xì)胞包括白細(xì)胞、脾、腎、胰腺、結(jié)腸、脂肪細(xì)胞和腦發(fā)現(xiàn)了不同濃度的PCT-mRNA，而健康的倉(cāng)鼠體內(nèi)PCT-mRNA主要來(lái)源于甲狀腺，少量來(lái)自于肺組織。在給健康志愿者注入大腸桿菌毒素的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)患者在1～3 h內(nèi)出現(xiàn)不同程度的發(fā)冷、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和肌痛，PCT在4 h后開始升高，6 h達(dá)到高峰，并持續(xù)8～24 h。與其他炎性標(biāo)記物相比，腫瘤壞死因子(TNF)-α達(dá)峰時(shí)間是90 min，IL-6是3 h，但是分別在6、8 h開始回落，窗口期較窄，而CRP需要12～24 h才開始升高，持續(xù)20～72 h。在膿毒癥患者的脂肪細(xì)胞里也發(fā)現(xiàn)了CALC-1基因轉(zhuǎn)錄和PCT的分泌。在系統(tǒng)性炎癥或細(xì)菌性感染后，內(nèi)毒素及促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的大量釋放，PCT可在2～4 h迅速升高，且升高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。PCT的生物半衰期是22～26 h，優(yōu)于CRP及其他急性期反應(yīng)物[6]。

3 PCT的細(xì)菌特異性

早期發(fā)現(xiàn)PCT時(shí)，被認(rèn)為僅僅在膿毒癥時(shí)會(huì)升高，而在無(wú)菌性全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、局部感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)、中暑、心源性休克、真菌及寄生蟲感染也會(huì)升高。Linscheid等[7]在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中加入IL-1β，可誘發(fā)PCT的表達(dá)，但在同時(shí)加入了IL-1β和干擾素(IFN)-γ的對(duì)照組，PCT的產(chǎn)生卻受到明顯抑制，受到病毒感染的細(xì)胞通常會(huì)合成IFN-γ，會(huì)抑制PCT的產(chǎn)生,病毒性感染通常不會(huì)引起PCT的升高可能與此機(jī)制有關(guān)。因此PCT可用來(lái)鑒別診斷細(xì)菌或病毒感染。在系統(tǒng)性細(xì)菌感染及創(chuàng)傷后引發(fā)的多器官功能衰竭時(shí)，PCT濃度可達(dá)10 ng/mL。當(dāng)PCT濃度達(dá)到2～10 ng/mL，提示膿毒癥感染，當(dāng)達(dá)到0.5～2 ng/mL時(shí)，提示膿毒癥感染的可能，也可見于其他情況下。雖然膿毒癥時(shí)PCT不會(huì)低于0.5 ng/mL，也應(yīng)當(dāng)考慮局部感染的可能。在下呼吸道感染的患者中，PCT濃度在0.25～0.5 ng/mL時(shí)，考慮抗生素治療。

4 PCT的生物學(xué)作用

到目前為止還沒有明確地闡明PCT的生物作用。Nylen等[8]對(duì)膿毒癥的小鼠注射PCT后，小鼠的病死率是注射PCT抗體小鼠的2倍，認(rèn)為在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中PCT起到有害作用。PCT也被認(rèn)為是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一部分，但在炎癥通路中的具體作用目前還不是很清楚。Matera等[9]在體外試驗(yàn)下首次證明了，PCT因其化學(xué)結(jié)構(gòu)上的幾個(gè)陽(yáng)離子氨基酸，可表現(xiàn)出一定的抗炎作用，能直接中和細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，并明顯抑制由內(nèi)毒素引起的Th1、Treg和單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這可能為臨床膿毒癥的病理生理學(xué)和生物學(xué)帶來(lái)新的認(rèn)識(shí)。

5 PCT在臨床中的應(yīng)用

1993年Assicot等[10]首次在臨床上將PCT用于小兒細(xì)菌性感染及病毒性感染的檢測(cè)。作為一種診斷工具，PCT的使用應(yīng)該符合臨床背景及不同類型的感染，因?yàn)閷?duì)于不同部位、不同類型的疾病PCT的臨界值不同，其敏感性也不盡相同。經(jīng)過20年的發(fā)展，PCT如今在全身性細(xì)菌性感染、膿毒癥、呼吸道感染、術(shù)后感染、指導(dǎo)臨床抗生素的合理使用及疾病的預(yù)后等情況下都顯示出獨(dú)特的作用。

5.1 PCT用于膿毒癥的監(jiān)測(cè) 膿毒癥是一個(gè)與感染有關(guān)的復(fù)雜的臨床綜合征，且發(fā)病率和病死率都很高，在美國(guó)，每年至少有75萬(wàn)人受到膿毒癥的折磨，病死率高達(dá)60%[11]。2012年的調(diào)查表明，引起死亡的病因中膿毒癥排名第11位[12]。因此對(duì)膿毒癥的病因?qū)W及生理學(xué)的研究，快速、準(zhǔn)確、診斷病原體和及早使用抗生素都顯得極為重要。目前臨床上對(duì)膿毒癥的診斷是SIRS臨床表現(xiàn)同時(shí)伴有血培養(yǎng)陽(yáng)性，但SIRS的臨床表現(xiàn)不具有特異性，且30%～50%的患者病原體培養(yǎng)是假陰性[13]。PCT被認(rèn)為是能夠快速、準(zhǔn)確、有效診斷和標(biāo)記膿毒癥的診斷工具，明顯優(yōu)于其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)展及相關(guān)病死率中扮演一個(gè)病理生理作用[14]。

最近的一項(xiàng)包括30份高質(zhì)量的研究、涉及3 244例研究對(duì)象的Meta分析認(rèn)為PCT可以有效辨別膿毒癥和無(wú)感染性的SIRS，ROC曲線下面積為0.85，95%置信區(qū)間(CI)0.81～0.88[15]，不同的研究PCT的截點(diǎn)值不同，當(dāng)其取值1 ng/mL時(shí)，PCT的敏感性及特異性均為75%～80%，從該分析可以看出PCT在膿毒癥的診斷上具有較高的精確度。在發(fā)熱性癌癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)PCT可以預(yù)測(cè)并判斷是否存在膿毒癥或SIRS及沒有感染的患者[16]。

5.2 PCT在呼吸道感染的應(yīng)用 與WBC、CRP相比，PCT表現(xiàn)出更好的判別能力。當(dāng)其臨界值取0.1 ng/mL時(shí)，PCT排除真正感染具有很高的靈敏度。Müller等[17]將PCT用于社區(qū)獲得性肺炎患者菌血癥的預(yù)測(cè)，當(dāng)PCT臨界值取0.25 ng/mL時(shí)，在排除菌血癥方面有很大幫助，且表現(xiàn)出很高的陰性預(yù)測(cè)值。PCT與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，可預(yù)測(cè)嚴(yán)重感染和機(jī)械通氣相關(guān)肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。

5.3 PCT指導(dǎo)抗生素的使用 細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為影響患者治療效果的主要因素，這就需要減少抗生素的過度使用。臨床上第一次把PCT指導(dǎo)抗生素使用的干預(yù)性研究就是應(yīng)用于呼吸道感染，PCT濃度低于0.1 ng/mL時(shí)，無(wú)細(xì)菌感染，應(yīng)避免使用抗生素；PCT濃度在0.1～<0.25 ng/mL時(shí)，為可能無(wú)細(xì)菌感染，不主張使用抗生素；PCT濃度在0.25～<0.5 ng/mL濃度時(shí)，為可能有細(xì)菌感染，建議使用抗生素; 而當(dāng)PCT濃度大于或等于0.5 ng/mL時(shí)，則認(rèn)為存在細(xì)菌感染，強(qiáng)烈建議使用抗生素。抗生素使用期間，應(yīng)于第3、5、7天檢測(cè)PCT,若PCT從峰值回落80%～90%，建議停用抗生素，若PCT持續(xù)升高，則考慮抗生素治療失敗[19]。PCT指導(dǎo)下，社區(qū)獲得性肺炎患者可減少65%抗生素治療時(shí)間[20]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者抗生素的使用率從72%減少到40%[21]。一項(xiàng)多中心的研究發(fā)現(xiàn)在PCT指導(dǎo)下，社區(qū)獲得性肺炎患者抗生素使用率減少32%，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者減少50%，急性支氣管炎的患者減少65%[22]。

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的患者有30%～40%發(fā)展成為膿毒癥的可能，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克，且膿毒癥患者的病死率(27%)較非膿毒癥患者的病死率(14%)高[23]。Schuetz等[24]將598例ICU患者分為PCT指導(dǎo)組(n=287)和對(duì)照組(n=311)，研究發(fā)現(xiàn)PCT指導(dǎo)組抗生素使用的平均時(shí)間(8 d)比對(duì)照組(12 d)少4 d，而30 d病死率(19.9%)比對(duì)照組的病死率(23.8%)低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.443)，平均住院時(shí)間減少3 d。

5.4 PCT其他潛在的應(yīng)用 Giovanella 等[25]在對(duì)入選的1 236例患有結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病的患者檢查后，14例患甲狀腺結(jié)節(jié)，其中2例患甲狀腺髓樣癌，且PCT均超過0.1 ng/mL,而不患甲狀腺髓樣癌的患者PCT水平小于0.1 ng/mL,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值都達(dá)到100%，因此得出結(jié)論，在對(duì)患有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者輔助PCT監(jiān)測(cè)，可提高診斷甲狀腺髓樣癌的陽(yáng)性率。Cotoi等[26]首次揭露了在健康男性中，PCT與結(jié)腸癌的發(fā)病率表現(xiàn)出一定的相關(guān)性，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 結(jié) 語(yǔ)

在膿毒癥和感染研究的眾多標(biāo)記物中，PCT是迄今為止被最廣泛評(píng)估的。PCT可幫助醫(yī)生早期作出診斷，鑒別無(wú)菌性引起的嚴(yán)重系統(tǒng)性炎癥以及評(píng)估由細(xì)菌感染引起的系統(tǒng)性炎癥的嚴(yán)重程度。對(duì)于PCT的使用，需結(jié)合臨床及考慮與患者相關(guān)的因素，才能使PCT發(fā)揮更大的作用。

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安徽省合肥市2010年度科技計(jì)劃項(xiàng)目[合科(2011)25號(hào)]。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.01.049

A

1672-9455(2015)01-0119-02

2014-04-19

2014-09-02)