維生素D與2型糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展

彭 永，呂肖鋒

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維生素D與2型糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展

彭 永，呂肖鋒

糖尿病,2型；維生素D；膽骨化醇

近年研究顯示，截至2008年全球已有10億人存在維生素D(vitamin D)缺乏或不足[1]，維生素D缺乏癥已成為公共健康問題。研究表明，除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，維持骨的礦化外，維生素D的生物學(xué)作用已經(jīng)超出傳統(tǒng)范圍，與心血管疾病、代謝綜合征、腫瘤、2型糖尿病(T2DM)和免疫應(yīng)答等均有關(guān)[2-4]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國成年人糖尿病(DM)及糖尿病前期的發(fā)病率分別約為11.6%和50.1%[5]。T2DM已是嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題，目前其發(fā)病病因仍沒有完全闡明。早在1991年國外學(xué)者就已發(fā)現(xiàn)維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(DBP)和維生素D受體(VDR)存在于胰島β細(xì)胞上。關(guān)于維生素D作為DM的影響因子成為近年來研究的新領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)。維生素D與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)已被近年來大量研究證實(shí)。結(jié)合近年維生素D與T2DM關(guān)系及可能機(jī)制的研究進(jìn)展，本文作一綜述。

1 維生素D的概述

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，人類可經(jīng)飲食或皮膚表層由紫外線介導(dǎo)的合成兩種途徑獲得。維生素D2(又稱麥角骨化醇)可從植物性食物中獲得，一般多存在于菌類和酵母中；維生素D3(又稱膽骨化醇)存在于動物性食物中，如魚肝油和多油的魚就富含維生素D3。維生素D3還可日光中紫外線促進(jìn)皮膚中的7-二氫膽固醇光解分裂成為前維生素D3，然后再異構(gòu)轉(zhuǎn)化而成。維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)上具有活性的化合物必須經(jīng)過2次羥化，首先在肝經(jīng)25-羥化酶被羥化成25-(OH)D。第2次羥化主要發(fā)生在腎臟，在1α-羥化酶的催化下，25-(OH)D轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩锘钚缘?,25-(OH)2D3。隨著檢測技術(shù)的提高，近年研究發(fā)現(xiàn)VDR的表達(dá)存在于胰腺、腎臟、血液系統(tǒng)、骨骼、泌尿生殖系統(tǒng)等組織的細(xì)胞中[6]。1,25-(OH)2D3通過與VDR結(jié)合發(fā)揮作用，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞生長分化過程。

2 維生素D與T2DM的關(guān)系

越來越多的研究表明，血清維生素D的水平與T2DM的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。Framingham研究中的一個子研究[7]發(fā)現(xiàn)，基線維生素D水平高的研究個體比基線維生素D水平低的研究個體罹患T2DM風(fēng)險低40%，且維持高水平的維生素D可抑制T2DM的進(jìn)展。前瞻性研究[8]顯示，血漿25-(OH)D3≤18.5 μg/L與>18.5 μg/L的人4年后DM的發(fā)病率分別為12.4%、4.7%(P<0.05)，而25-(OH)D3>30 μg/L發(fā)病率為0。Mitri等[9]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D攝入500 U/d以上人群較攝入小于200 U/d的人群T2DM的發(fā)病風(fēng)險降低13%。維生素D水平在25 ng/ml以上人群較維生素D缺乏人群，T2DM的患病風(fēng)險降低43%。一項(xiàng)針對年齡在53～73歲的906例女性及850例男性的糖代謝紊亂和T2DM芬蘭人群進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在校正了性別、年齡等因素后，25-(OH)D與空腹血清胰島素、空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖密切相關(guān)，低血清25-(OH)D水平與受損的血糖和胰島素代謝相關(guān)[10]。Lim等[11]研究表明正常人群血清維生素D水平高于T2DM人群，且種族差異參與影響了維生素D水平與DM的發(fā)生。近年來多數(shù)學(xué)者均發(fā)現(xiàn)T2DM患者早期即出現(xiàn)血清維生素D水平低下，在DM前期患者中25-(OH)D3濃度水平可以預(yù)測T2DM的進(jìn)展情況[12]。但是，也有研究表明DM的發(fā)生與25-(OH)D水平并沒有明顯相關(guān)性。Robinson等[13]對5140名女性(平均年齡為66歲)平均隨訪7.3年后發(fā)現(xiàn)317名女性(6.2%)發(fā)展為DM，在不考慮研究所使用的或者作為連續(xù)變量的切點(diǎn)的情況下，25-(OH)D水平與在年齡或校正模型中的DM發(fā)生率無相關(guān)性；做出體重指數(shù)(BMI)、種族、社會地位分層后，評估25-(OH)D水平與DM發(fā)生率也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性；結(jié)論是未發(fā)現(xiàn)低血清25-(OH)D水平與增加發(fā)生為T2DM的危險性相關(guān)。泰國的一項(xiàng)對2641人的橫斷面調(diào)查顯示[14]，老年人DM的發(fā)病風(fēng)險與低維生素D水平相關(guān)，青壯年DM的發(fā)病風(fēng)險與高維生素D水平相關(guān)，但這一結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)。Liu等[15]研究發(fā)現(xiàn)T2DM組血清25-(OH)D3水平低于對照組(年齡、BMI及絕經(jīng)年限匹配的健康絕經(jīng)后女性)，血清25-(OH)D3缺乏的患病率高于對照組，但在校正BMI后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在絕經(jīng)后女性中，維生素D下降與肥胖及血脂代謝異常密切相關(guān)，與DM的發(fā)生無明顯相關(guān)性。目前主要認(rèn)為維生素D可以加重胰島素抵抗(IR)和影響胰島β細(xì)胞分泌及功能等，有關(guān)維生素D對DM影響的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 維生素D對胰島素分泌及β細(xì)胞功能的影響

國內(nèi)外文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞上存在VDR，維生素D可以通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)的VDR以及胰腺組織中DBP促進(jìn)β細(xì)胞合成和分泌胰島素；隨后有學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)維生素D可以促進(jìn)胰島素合成、分泌及減輕IR[16]；且VDR、DBP基因多態(tài)性與胰島素分泌缺陷及糖耐量異常相關(guān)。在維生素D正常狀態(tài)下，1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后，通過激活β細(xì)胞上的L型鈣離子通道，維持細(xì)胞外的鈣離子濃度，促使胰島素受體(INSR)底物的酪氨酸磷酸化和胰島素釋放，啟動胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D可升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素[17]；機(jī)制可能是其通過作用于電壓依賴性鈣通道，另一方面可增加細(xì)胞內(nèi)胰島素原mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯。研究顯示血漿25-(OH)D3水平<20 μg/L者胰島素水平比血漿25-(OH)D3>30 μg/L者低24%；而高水平的25-(OH)D3是β細(xì)胞功能良好的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[18]。維生素D水平降低可能損傷胰島β細(xì)胞功能，對T2DM是一個潛在的危險因素[19]，高維生素D狀態(tài)可預(yù)防T2DM的發(fā)生。Mitri等[20]在DM高危人群中進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在給予補(bǔ)充維生素D(2000 IU/d)4個月后，研究對象的胰島β細(xì)胞分泌功能得到提高。另有報道DM患者每天接受維生素D 1332 IU治療1個月后，血漿25-(OH)D水平平均升高75.8%，其中70%者達(dá)到正常水平；第1時相胰島素分泌(FPIS)、第2時相胰島素分泌(SPIS)分別增加了34.4%、20.4%，SPIS變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；FPIS與25-(OH)D水平變化顯著相關(guān)(P<0.05)；IR下降了21.4%，但是無統(tǒng)計學(xué)差異[21]。在新診斷T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D3與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.55,P<0.05)，與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)呈正相關(guān)(r=0.63,P<0.05)，而HOMA-IR是反應(yīng)體內(nèi)胰島素敏感性(IS)的指標(biāo)，T2DM患者血清25-(OH)D3的缺乏與IR和胰島β細(xì)胞分泌功能下降有關(guān)[22]。最近在我國濟(jì)南市成年漢族人群中的一項(xiàng)研究顯示[23]，發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D水平與FPG水平呈負(fù)相關(guān)，與HOMA-β呈正相關(guān)，但是未發(fā)現(xiàn)與HOMA-IR存在顯著的相關(guān)性。Eftekhari等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者每日補(bǔ)充2片骨化三醇[1片含1,25-(OH)2D3為0.25μg]，3個月后對照組穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素釋放率低于試驗(yàn)組，并且對照組的FPG顯著高于試驗(yàn)組。最近陳寬林等[25]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者補(bǔ)充維生素D具有改善胰島β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝，抑制炎癥及氧化應(yīng)激作用。此外，已有研究表明在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中加入1,25-(OH)2D3，腎素基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制，胰島受到過度激活的RAAS系統(tǒng)的損傷也得到抑制，從而表明1,25-(OH)2D3有保護(hù)胰島功能。

4 維生素D與IR及IS的關(guān)系

IR是T2DM的一個顯著特征。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與IS及β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，與IR、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)；研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅具有刺激胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能，還可增加外周組織的IS[26]。Kayaniyil等[27]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與IS及β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，是HOMA-IR、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、HOMA-β的獨(dú)立預(yù)測因子，并且給維生素D缺乏的IR人群補(bǔ)充維生素D能明顯改善IS。最近邱云霞等[28]研究的相關(guān)分析顯示25-(OH)D3與HbA1c、BMI和HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與胰島素分泌的峰值倍數(shù)呈正相關(guān)，調(diào)整BMI后25-(OH) 2D3與HOMA-β呈正相關(guān)(P<0.05)，中青年DM患者普遍存在VD缺乏，尤其有DM家族史者下降明顯，維生素D水平影響IR及胰島素早期分泌功能，補(bǔ)充維生素D可能成為DM防治的手段之一。一項(xiàng)覆蓋糖代謝正常者(1193例)、IFG(304例)、IGT(254例)、IFG且IGT(139例)和T2DM(194例) 的大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖代謝正常者25-(OH)2D3水平均高于后者；按照25-(OH)2D3水平不同進(jìn)行分組，隨著25-(OH)2D3水平的升高，F(xiàn)PG、OGTT 2 h血糖、HbA1c和IR情況均有所改善[29]。國內(nèi)外也有一些不同的報道結(jié)果。國外學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)的隨機(jī)、雙盲、對照研究(受試者為81例IR的南亞女性)，發(fā)現(xiàn)提高血清維生素D水平后胰島素分泌無明顯改變，但可以明顯提高IS和改善IR[30]。最近劉巧蕊等[31]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組血清25-(OH)D水平較正常對照組顯著下降(P=0.03)，25-(OH)D水平與HOMA-IR不相關(guān)(r=-0.08,P=0.59)，25-(OH)D水平與HOMA-β正相關(guān)(r=0.4,P=0.03)。上述研究結(jié)果不完全一致，可能與血清維生素D檢測指標(biāo)[1,25-(OH)2D3)和(25-(OH)D3]的選擇不同有關(guān)；與樣本量的大小、不同種族人群間VDR基因呈多態(tài)性及維生素D敏感性存在差異等因素有關(guān)，仍需要多地區(qū)、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)其結(jié)果。

5 維生素D對免疫調(diào)節(jié)作用及炎癥反應(yīng)的影響

炎癥因子對β細(xì)胞的損害是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一。近年研究[32]發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP等炎癥標(biāo)志物在T2DM患者明顯升高，認(rèn)為T2DM是一種低度慢性炎癥性和先天性免疫性疾病，以及慢性炎癥狀態(tài)可能與DM并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及其他一些免疫細(xì)胞均表達(dá)VDR和1α羥化酶，免疫細(xì)胞可以通過胞分泌或旁分泌合成1,25-(OH)2D3，提示維生素D與免疫功能有一定的關(guān)系。近年來越來越多的研究表明維生素D還具有其他很多方面的作用，如抑制炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用[4]。胰島β細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫性炎性反應(yīng)。在單核細(xì)胞中，1,25-(OH)2D3可減輕TNF-α、IL-1和IL-6的表達(dá)，NF-κB活性下調(diào)是其可能機(jī)制[33]，在防治DM及其并發(fā)癥中起重要的作用。維生素D缺乏可干擾多種細(xì)胞因子基因中的維生素D反應(yīng)元件或相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，增加炎癥因子的表達(dá)致IR[34]。維生素D作用于固有免疫細(xì)胞，可抑制其炎性反應(yīng)。單核-巨噬細(xì)胞也能通過TLRs識別病原相關(guān)的分子模式，誘導(dǎo)早期的炎性反應(yīng)[35]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜止的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)經(jīng)刺激后VDR表達(dá)上調(diào)，相比于抑制其他T細(xì)胞而言，1,25-(OH)2D3具有更顯著的抑制Treg作用；其次，體內(nèi)試驗(yàn)證明Treg的數(shù)量減少和增殖減弱與血清中高水平的1,25-(OH)2D3相關(guān)[36]。1,25-(OH)2D3可以上調(diào)輔助T細(xì)胞2(Th2)細(xì)胞和Treg的活性，同時抑制Thl細(xì)胞；1,25-(OH)D還可作用于Treg，Treg是免疫抑制細(xì)胞，可抑制過度的免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)[37]。當(dāng)維生素D缺乏時可促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，致使炎性細(xì)胞浸潤β細(xì)胞，從而啟動免疫應(yīng)答，引起β細(xì)胞凋亡[38]。同時單核細(xì)胞吞噬病原體后能促進(jìn)局部維生素D的活化，上調(diào)1α-羥化酶和VDR的表達(dá)，促進(jìn)1,25-(OH)2D3與內(nèi)源性VDR結(jié)合，并通過這種方式調(diào)控基因表達(dá)，產(chǎn)生經(jīng)典的胞內(nèi)分泌免疫反應(yīng)[35]。維生素D通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)自身免疫、促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性及維生素D相關(guān)基因多態(tài)性等多種作用機(jī)制對DM的發(fā)病機(jī)制及血糖的控制發(fā)揮著重要作用。

6 展望

綜上所述，目前研究發(fā)現(xiàn)維生素D在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但是兩者之間是否有關(guān)依然沒有最后的結(jié)論，而VDR基因多態(tài)性的研究可以為DM的發(fā)生從基因水平提供依據(jù)。缺乏維生素D不僅會加重IR和導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能紊亂等，而且可以增加DM慢性大血管并發(fā)癥的發(fā)病率。T2DM是一種綜合性疾病，是慢性高糖作用下各器官、細(xì)胞發(fā)生異常改變，因機(jī)制不清根本治療也成難題，1,25-(OH)2D3在T2DM的發(fā)病過程中起著重要作用，一個簡單而有效的措施就是適量補(bǔ)充維生素D并使其維持有效的血濃度，或可為T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、預(yù)防和治療提供新的線索和方法。但仍然需要考慮很多問題，維生素D的攝入劑量和治療時間目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有無其他不良反應(yīng)等，所以需要更多周密的臨床實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)充維生素D與DM的關(guān)系。因?yàn)榫S生素D具體通過什么機(jī)制產(chǎn)生作用尚不清楚，因此也有必要進(jìn)行葡萄糖鉗技術(shù)研究。人類漸漸認(rèn)知了維生素D與T2DM的關(guān)系，其研究空間仍很廣闊，是未來T2DM的治療研究領(lǐng)域中一項(xiàng)重要的課題。

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2015-01-16 修回時間：2015-02-13)