I L-1 2,I L-4與2型糖尿病患者大血管病變關系的探討

徐芳，李子玲

內蒙古醫科大學第三附屬醫院內分泌科，內蒙古包頭 014010

大血管病變是2型糖尿病最常見的并發癥，其主要病理生理基礎是動脈粥樣硬化，目前已公認動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應，尤其在血糖控制不佳患者的發病率更高。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實，良好的血糖控制可明顯減少微血管并發癥，對大血管病變的防治提示有良好的作用，但未能達到具有顯著的統計學意義（P=0.052），表明尚有血糖之外的其他原因在糖尿病大血管合并癥的發生、發展中起著重要作用。研究顯示，2型糖尿病是一種炎癥性疾病，IL-12、IL-4作為細胞因子在2型糖尿病及其并發癥的發生發展中起重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇內蒙古醫科大學第三附屬醫院內分泌科2011年11月—2012年11月期間住院2型糖尿病患者120例，符合1999年WHO診斷標準。2型糖尿病組根據IMT分為：A組：IMT（<1.0 mm），其中男15例，女15例，年齡(57.53±7.45)歲；B 組：IMT（1.0-1.2 mm），其中男14例，女16例，年齡(55.23±6.46)歲；C 組：IMT（1.2-1.4mm），其中男15例，女15例，年齡(59.83±10.14)歲；D組：IMT（>1.4 mm），其中男20例，女10例，年齡(59.27±9.04)歲；30例健康對照者為同期健康體檢者，其中男16例，女14例，年齡(57.01±5.93)歲。各組的性別，年齡資料無統計學差異，具有可比性。

1.2 研究方法

研究對象均空腹8 h以上，于入院次日測定FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL， 采血當天測靜息坐位血壓、身高、體重，計算BMI。采用ELISA方法測定IL-12、IL-4。頸動脈內膜中層厚度（IMT）測定：用西門子公司ACUSON S2000彩色多普勒超聲診斷儀檢查頸動脈，探頭頻率7.5MHZ，由專人操作，受檢者取平臥頭仰位，頭偏向對側，充分暴露受檢者頸動脈部位，分別在雙側的頸總動脈分叉近側1 cm處測定IMT，然后計算左右頸總動脈的IMT平均值進行分組分析。

1.3 統計方法

全部數據采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，在正態分布、方差齊的情況下，多組間各指標均值的比較采用方差分析；對雙變量間的相關關系行線性相關分析；對多因素間的相互作用采用逐步回歸分析。計數資料率的比較采用卡方檢驗，取α=0.05（雙側）為檢驗水準，P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病患者一般資料的比較

通過比較各組間年齡、BMI差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。結果顯示：隨著IMT的增加，IL-12水平逐漸增加，IL-4水平逐漸下降。見表1。

2.2 2型糖尿病不同IMT大血管并發癥狀況

2型糖尿病患者組對其大血管并發癥進行卡方檢驗比較，高血壓結果顯示：A組與B組：χ2=6.696，P=0.010，差異有統計學意義；A組與C組：χ2=4.344，P=0.034， 差異有統計學意義；A組與 D組：χ2=9.6，P=0.020，差異有統計學意義；冠心病結果顯示：A組與B組：χ2=4.320，P=0.040，差異有統計學意義；A 組與 C 組：χ2=5.455，P=0.021，差異有統計學意義；A 組與 D 組：χ2=10.756，P=0.001，差異有統計學意義；腦梗結果A組與D組：χ2=5.455，P=0.026，差異有統計學意義。見表2。

表1 2型糖尿病患者一般資料的比較（±s）

表1 2型糖尿病患者一般資料的比較（±s）

注：*與健康對照組比較，P<0.05；#與 D 組比較，P<0.05.（各組 n=30）。

分組 平均年齡（歲）BMI(kg/m2)HbA1c(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)IMT(mm)IL-12(pg/mL)IL-4(pg/mL)健康對照組A組B組C組D組57.01±5.93 57.53±7.45 55.23±6.46 59.83±10.14 59.27±9.04 24.14±1.88 25.20±3.21 26.34±3.98 24.51±3.83 24.64±3.73 5.04±0.39（9.37±2.14）*（9.55±2.46）*（9.15±2.77）*（9.01±2.36）*1.42±0.23（2.93±3.17）*（2.60±1.44）*（2.44±1.75）*（2.36±1.39）*4.08±0.45（5.67±2.50）*（5.35±1.29）*（5.55±1.28）*（4.97±1.10）*2.04±0.50（2.85±0.81）*（2.85±0.88）*（3.17±0.89）*（2.74±0.80）*1.33±0.33 1.29±0.26 1.23±0.23 1.29±0.26 1.16±0.27（0.59±0.09）#（0.83±0.07）*#（1.03±0.05）*#（1.20±0.06）*#（1.40±0.08）*（47.06±11.22）#（54.20±9.66）*#（56.30±7.75）*#（57.36±8.38）*（61.38±10.44）*（633.68±73.53）#（583.48±83.20）*#（552.93±874.9）*#（535.90±97.66）*#（483.21±69.46）*

表2 2型糖尿病患者不同IMT大血管并發癥發病比率的比較

2.3 IL-12、IL-4、HbA1c、TC、TG、LDL 與 IMT 相關性分析

結果顯示：IL-12、HbA1c、LDL與 IMT存在正相關關系，有統計學意義（P<0.01）；IL-4與IMT存在負相關關系，有統計學意義（P<0.01）。見表3。

表3 IL-12、IL-4、HbA1c、TC、TG、LDL 與 IMT 相關性分析

2.4 IL-12、IL-4與IMT及相關指標的線性回歸分析

IMT 與 IL-12、IL-4、IMT、年齡、TG、TC、LDL、HDL進行逐步擬合的多元線性回歸分析：IMT為因變量，IL-12、IL-4、年齡、TG、TC、LDL、HDL 為自變量，回歸方程的方差分析得到：F=27.461，P=0.000，有統計學意義。年齡、LDL、IL-12、IL-4四個自變量選入方程，其中年齡回歸系數 0.153，95%可信區間（0.001，0.010）；LDL 回歸系數 0.173，95%可信區間（0.016，0.101）；IL-12 回歸系數0.352，95%可信區間（0.006，0.013）；IL-4 回歸系數-0.415，95%可信區間（-0.002，-0.001）；結果表明，IMT與年齡、LDL、IL-12、IL-4有線性回歸關系，由回歸系數可以看出，IL-12對IMT的影響作用最大，IL-4對IMT的抑制作用最大。

3 討論

2型糖尿病大血管病變發生的各個時期均有不同程度的淋巴細胞浸潤，且以T細胞為主，主要是CD4+T細胞。研究認為Th亞群的激活以及Thl/Th2比例的失衡，參與了2型糖尿病大血管病變的發展。Th細胞按照所分泌淋巴因子不同可以分為Thl和Th2兩個亞群，Th1 細胞主要分泌 INF-γ、IL-2、IL-3、TNF-α等， 其中CD4+T細胞主要靠IL-12使其分化為Thl亞群，著重在細胞免疫中起作用，具有促進炎癥反應的作用。Th2細胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10等，其分化主要依賴IL-4，在提高體液免疫，抑制炎癥反應中發揮重要作用。

IL-12可直接影響β細胞增殖、分化和IFN-γ產生，與糖尿病大血管病變密切相關。該實驗研究結果顯示，隨著IMT的增加，IL-12的水平逐漸增加，差異有統計學意義（P<0.05）。結果提示IL-12與2型糖尿病大血管病變密切相關，其在2型糖尿病大血管病變的發生發展過程中起到促進炎癥反應的作用。2型糖尿病大血管病變可能與2型糖尿病患者體內增高的IL-12水平有關，IL-12可促進Th1細胞明顯增生活躍，破壞Th1/Th2細胞比例失衡，上調炎癥反應應答，參與脂質代謝紊亂，最終導致2型糖尿病大血管病變的發生。

IL-4通常被認為是一抗炎細胞因子。人類胰腺β細胞表達IL-4和IL-4受體通過激活1-磷脂酰肌醇3-激酶和JAK/STAT通路而防止β細胞凋亡。鄒吉敏等采用ELISA方法測定了54例糖尿病患者（1型15例，2型39例）血清中IL-4和TNF-a的含量，結果顯示，糖尿病患者血清IL-4水平與對照組比較明顯降低（P<0.05）。該實驗研究結果顯示，隨著IMT的增加，IL-4的水平呈逐漸下降趨勢，且具有統計學意義（P<0.05）。我們可以認為IL-4在2型糖尿病中起到抑制體內炎癥反應及動脈粥樣硬化的作用，對2型糖尿病大血管病變的發生發展起到保護性的作用。

正常情況下Thl和Th2之間存在相互調節和制約的關系，二者的細胞功能保持動態平衡，一旦這種平衡發生偏離，機體就會趨向疾病狀態，可以導致多種疾病。因此，2型糖尿病患者存在增強的炎癥反應，對IL-12及IL-4的進一步深入研究將有助于豐富2型糖尿病大血管病變發病機制的理論基礎，同時為2型糖尿病大血管病變的預防和治療提供新的方法和手段，若在今后臨床治療中能夠有效抑制體內炎癥反應，將有助于預防2型糖尿病大血管并發癥的發生發展，改善預后。

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