干燥綜合征發病機制及其中藥治療

俞雪歆，夏 凡

（1.四川大學生命科學學院，四川 成都 610225；2.四川大學華西臨床醫學院，四川 成都 610041）

干燥綜合征（sjogren syndrome，SS），又稱為自身免疫性外分泌腺上皮細胞炎，是一種累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病。該病以免疫細胞對唾液腺、淚腺等外分泌腺體的破壞為基本特點，常引起眼、鼻、皮膚和陰道的干澀，并可能影響肌體的其他器官，如肝、胰、腎等，甚至累及中樞神經系統。原發性干燥綜合征在我國人群的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群患病率為3%～4%，與類風濕關節炎的患病率接近［1］。由于本病機制尚不明確，診斷標準尚未統一，且病程初期病灶常被認為與年齡、環境有關，故多在病情加重后確診。目前國際上還沒有根治該病的方法，而西醫治療多以減輕免疫損傷為主，暫無其他有效措施，故中醫在干燥綜合征的防治中具有廣闊的前景和應用價值。

1 發病機制

雖然干燥綜合征的病因尚不明確，但大量研究顯示其與遺傳、性激素、病毒感染及免疫學功能紊亂等因素有關。

1.1 遺傳 調查分析表明：該病在家族中患病率相對較高，故此病被認為和遺傳因素有關。人類全基因組研究（GWAS）的結果初步顯示：編碼人類白血病抗原（HLA）的基因，即主要組織相容性復合體（MHC），是基因組中和干燥綜合癥相關性最強的基因座。GWAS的數據來自395例原發性干燥綜合征的歐洲患者和1975名健康個體，并以一組包括1234例患者和4779名健康個體的人群進行的重復試驗，故認為其結果具有參考意義。其結果還發現了相關聯的幾個獨立的基因座，為IRF5、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1和CXCR5。對患者的多種人類白血病抗原（HLA）和HLA-DQ基因區域進行研究后，發現該病和體內不同類型自身抗體的產生有極大關系。并且不同民族的患者攜帶HLA等位基因易感性不同，其中，北美和西歐北部的患者的高患病率與 B8、DRw52、DR3 三個基因的關系密切［2］。 在易感遺傳背景下，環境和激素被認為是能夠引起淋巴細胞浸潤，尤其是CD4+、T細胞、B細胞、漿細胞浸潤的主要因素，并可導致腺體不可逆的損傷。

除遺傳外，表觀遺傳的異常DNA甲基化、組蛋白乙酰化作用、小RNA的表達可能在誘導自身免疫性疾病（包括干燥綜合征）的發病中起重要作用。但目前對此沒有深入的研究結果，對于該機制還有待更加深入的探究。

1.2 激素 因為干燥綜合征在女性中患病率高，又因雌激素常影響女性體液和細胞介導的免疫反應，故雌激素紊亂將誘導該疾病發生。而雄激素通常被認為具有防止自身免疫疾病發生的功能。在小鼠模型上的研究表明：雌激素不足會刺激產生自身抗體，誘導小鼠產生類似于干燥綜合征的臨床表現。

1.3 病毒感染 巴爾病毒、丙型肝炎病毒和一號人類T細胞白血病病毒是最有可能的干燥綜合征的致病源。研究表明雖然巴爾病毒也存在正常個體的唾液腺中，但是在干燥綜合征患者的唾液腺中存在著高水平的巴爾病毒DNA，這表明病毒的活化和不受控制的淋巴細胞浸潤腺體，可能導致干燥綜合征患者體內靶器官對其產生免疫反應。但是巴爾病毒等如何激活干燥綜合征患者的免疫反應并導致機體損傷，以及病毒活化具體分子機制目前還未見報道［3］。

1.4 免疫學功能紊亂 在干燥綜合征的病變過程中，上皮細胞在免疫炎癥反應的誘導和延續中起著至關重要的作用。炎性反應使得樹突細胞、T細胞、B細胞過度的積累和活化，樹突細胞促進了抗原的生成并將其傳遞給T細胞，受到趨化因子和特殊的粘附因子影響，淋巴細胞遷移到腺體，隨后T細胞產生的促炎癥因子（IL-1β、IFN-γ and TNF）以活化臨近的上皮細胞。在過度積累的樹突細胞中，有一類會產生高濃度的IFN-1，這一類樹突細胞被認為在干燥綜合征的發病機制中起著通過保留并激活異常的淋巴細胞來上調免疫應答的作用。IFN-α刺激上皮細胞、樹突細胞和T細胞產生B細胞活化因子BAFF。BAFF刺激異常的B細胞成熟，使其在淋巴生發中心產生自身抗體，從而導致自身免疫。

除此之外，細胞內破碎的病毒蛋白片段、降解的小分子物質以及凋亡的自體組織結構均有可能被自身細胞認為是抗原，在外分泌腺引發自身免疫，隨之增加了干燥綜合征的患病幾率。

2 中藥治療

中醫認為：干燥綜合征病因是體內津液的產生和運輸發生障礙，由熱生燥，由燥生毒，嚴重者可累及多種器官腺體，致免疫系統崩潰。故中醫主要采用益氣、養陰、健脾以生津、清熱、活血、祛瘀以通津，并適當結合西藥及其他針灸、按摩等方法，治療效果較好。

2.1 益氣、養陰、生津 脾臟在津液代謝過程中發揮著重要的作用，脾氣虛，營血喪失，導致體內津液不足。對于干燥綜合征主要癥狀—口干，路志正教授［3］認為治療口干的核心應該為脾臟，并以益氣養脾的治則創立了路氏潤澡湯。在對62例氣陰兩虛的干燥綜合征患者采用開放性、自身前后對照的方式進行為期3個月的臨床試驗中，通過患者自評VAS測試和醫生對疾病活動進行診斷和分子檢測，配合疾病療效評定標準、中醫證候療效評定和中醫癥狀療效評定標準，并根據尼莫地平法計算出路氏潤澡湯的治療效果。其結果顯示：路氏潤澡湯在改善口腔干燥方面有明顯改善作用，且隨著治療時間增長，效果愈發明顯；但是血液的分子檢查表明：患者RF、SR和ANR的改善水平，并不具有統計學意義，提示可能與治療時間短相關。實驗證明：短期內服用路氏潤澡湯并沒有明顯的毒副作用，但是否能長期服用，還有待考量。

吳國琳等［4］以益氣養陰祛瘀法進行臨床實驗，將62例干燥綜合征患者分為實驗組和對照組，實驗組給予潑尼松和益氣養陰祛瘀中藥治療，對照組單服潑尼松，中藥主要成分為麥冬、枸杞子、制玉竹、百合和桃仁等。實驗結果表明益氣養陰祛瘀中藥能夠降低患者體內過高的免疫球蛋白含量，提高NK細胞、T淋巴細胞亞群含量以及改善患者免疫功能，治療總有效率達91.9%。

董振華等［5］對20例干燥綜合征患者以養陰生津中藥（主要成分為生地黃、麥冬、枸杞子、葛根等）采用自身前后對照的方法進行臨床實驗。其結果顯示患者血漿黏度比明顯下降，推測該中藥復方藥理為降低免疫球蛋白、纖維蛋白原含量。

2.2 清熱、活血、祛瘀 津液枯損，化燥成毒。魏強華等［6］用忍冬藤、黃芩、牡丹皮、扦扦活、鬼箭羽和生地黃等組成的清熱活血中藥，對11例腮腺受損的干燥綜合征患者進行為期4～6個月臨床試驗。其結果顯示清熱活血中藥對干燥綜合征患者腮腺的攝取和排泌功能有改善作用，并認為清熱活血中藥可以降低患者血液黏滯性，抑制體液免疫以及減少自身抗體產生。

中藥治療干燥綜合征應當遵守辨治的原則，根據患者的病情酌情加減：患者口干癥狀較為明顯，則加用生津養陰的生地黃、石斛等；脾臟損傷嚴重，則加用生黃芪等健脾；以女子貞、旱蓮草以補肝腎；秦皮以緩解眼干；出現肺間質病變，則加用皂角刺等清熱化瘀。

目前，有研究表明清熱活血法效果略優于養陰生津法，但其統計學差異不明顯。同時，魏強華等［7］將養陰生津中藥復方、清熱活血中藥復方與西藥治療相對比，結果前二者的治療效果明顯優于西藥治療，且西藥治療毒副作用大，其主要的減輕細胞免疫的作用，可由中藥代替。但也有以下研究認為西藥輔助治療，效果值得肯定。

2.3 輔助中藥治療

2.3.1 西藥輔助治療 作為一種具有生物活性的小分子多肽類物質，胸腺肽可以參與機體的細胞免疫和體液免疫，起到增強免疫力的效果。郭怡然等［8］以維生素C為對照，實驗證明口服胸腺肽加中藥方劑治療干燥綜合征引起的口干有明顯改善作用。管志江等［8］用胸腺肽配合川芎嗪、黃芪注射液，采用自身交叉對照的方式對早期干燥綜合癥患者進行臨床實驗。結果表明胸腺肽確有改善患者眼干、口干的癥狀，且在T細胞成熟和轉化過程中起重要作用，和川芎嗪、黃芪的益氣活血功能結合，可以有效減輕腺體的炎癥反應，治療效果明顯。

戴潔梅等［9］用激素、免疫抑制劑配合養陰增液湯對82例干燥綜合癥患者進行臨床實驗，結果表明以玄參、生地黃、麥冬等為主要成分的養陰增液湯配合西藥治療，效果較好。另外，眼干者配以人工淚液，肝臟、腎臟以及神經系統受損者給予適當腎上腺素治療，治療總有效率達到93%。

以健康豬或牛的脾臟為原料制成含多肽、氨基酸和多核苷酸等的轉移因子膠囊，將供體中特異的細胞免疫傳遞給受體，提高其機體的防御功能，并配合祛瘀潤燥的血府逐淤口服液，劉愛蓮等［10］通過臨床試驗認為延長中西結合的治療時長，患者痊愈可能較大。中藥活血化瘀解毒配合西藥提高患者免疫功能、降低細胞免疫的功效，治療效果顯著。并且西藥用藥方便，多采用膠囊、口服液等方式，患者更易于接受。

2.3.2 其他 蜂毒常報道用于治療類風濕性關節炎等結締組織疾病，其中蜂毒胎具有抗炎癥、促進皮質激素和腎上腺素釋放和調整免疫功能的作用。安珍香［11］以蜂針刺、口服蜂王漿、蜂蜜滴眼液、中醫按摩頭部腺體和足底淚腺反應區，配合中藥潤燥劑治療干燥綜合征患者，臨床效果好且毒副作用小，但并未得到大規模推廣。

2.4 治療機理 馮云霞等［12］用完全弗氏佐劑配合同種鼠頜下腺誘導構建干燥綜合征疾病小鼠模型，以正常組、模型組和白芍總苷組為對照，觀察其肺部TGF-β、ERK1和細胞因子的表達情況，研究新風膠囊治療干燥綜合征小鼠肺功能損傷的機制。實驗結果顯示新風膠囊抑制TGF-β1表達，從而抑制上皮-間充質細胞轉化；抑制ERK1的激活和促炎癥因子IL-17表達，上調抑炎癥因子IL-4表達，減輕了炎癥反應，使干燥綜合征小鼠肺功能指標上升；并提示TGF-β1-ERK1通路可能與干燥綜合征引發肺部受損有關。

除了IL-4和IL-17，還有多種細胞因子參與了干燥綜合征的形成。增液布津湯等通過抑制細胞因子IL-1、IL-6和IFN-γ的合成分泌，間接地抑制Th細胞的分化與增殖，調節Th1／Th2平衡，從而減輕SS患者頜下腺淋巴細胞浸潤，改善頜下腺分泌功能。上文提到的多種中藥復方通過降低患者免疫球蛋白含量，降低血漿黏度比，改善患者血液系統受累。

除此以外，津血源顆粒、潤燥靈和清燥布津合劑等改善口干的中藥復方主要作用是提高腺體腺泡細胞中水轉運蛋白AQP的表達量和分布區域，使水運輸速率加快，從而緩解患者口干眼干的癥狀［13］。

2.5 中藥飲食護理 SS患者在進補時，不宜吃鹿茸、肉桂等燥性大的食物，也忌辛辣、干燥、溫熱的食物，應以滋陰為主，改善體內陰陽失衡。在伴發口腔潰瘍時，可以金銀花、白菊花等代替茶水漱口。中藥治療雖然效果優于西醫，但是也有耗時久，煎煮服藥不方便，相對西藥味苦等缺陷。且隨著患病時間越長，患者心理壓力越大，故做好患者的心理疏導，在治療中也尤為重要［13］。

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