磺脲類藥物在糖尿病管理中的重要地位

中國人民解放軍第305醫院 梁艷玲 祝開思

祝開思 主任醫師，副教授，碩士生導師，解放軍第305醫院內分泌科主任。總參內分泌學、血液學、腫瘤學專業委員會主任委員，全軍內分泌學會委員，中國老年病學會老年營養及食品委員會副主任委員，中國老年病學老年內分泌代謝病委員會常務委員，北京市醫師協會風濕病學會理事。《藥品評價(內分泌代謝版)》、《糖尿病之友》雜志常務編委，《中華臨床醫師雜志(電子版)》特約編輯。擅長糖尿病、甲狀腺疾病、痛風及老年性骨質疏松的診治。榮獲軍隊醫療成果二等獎1項，三等獎4項。

磺脲類藥物是發現最早和使用最廣泛的口服降糖藥物。由于第一代磺脲類藥物所引起的低血糖反應及其他不良反應的發生率高，因而現在臨床使用較少。目前國內常用的磺脲類藥物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約5%經腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者[1]。

指南地位

全球長時間及廣泛的臨床應用與臨床研究均證實，無論是單獨用藥還是聯合用藥，磺脲類藥物遠期安全性好、療效明確，是有充分循證醫學證據的核心治療藥物。2008年美國糖尿病協會和歐洲糖尿病聯盟(ADA/EASD)就2型糖尿病高血糖治療發表共同聲明，第一次把二甲雙胍、磺脲類藥物及胰島素明確列為有循證醫學證據的核心治療藥物。此后的ADA/EASD共識中，磺脲類藥物依然是防治2型糖尿病的一線用藥。從我國國情出發，2004年發布的《磺脲類藥物應用專家共識》[1]和2011年中華醫學會內分泌學分會發布的《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識》[2]均強調了磺脲類藥物的重要地位。《磺脲類藥物應用專家共識》還具體說明了磺脲類藥物的選用原則：①可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；②老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；③輕、中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；④病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)。

糖尿病管理中對磺脲類藥物的質疑

1. 低血糖風險

低血糖癥為磺脲類藥物最常見的不良反應，多見于老年患者，常因藥物過量所致，低血糖的年風險率為1.6%～2.0%。其中格列本脲導致低血糖的機率明顯高于其他磺脲類藥物，主要是因為其代謝產物也具降糖活性，且兩者均由腎臟排泄。因此，在老年患者中，尤其是在合并有腎功能減退患者中，常可引起嚴重而持久的低血糖反應。格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發生率較低。因此，共識強調應根據不同磺脲類藥物的特點及糖尿病患者的病情選擇合適的磺脲類藥物，強調宜從小劑量開始，從而在保證降糖療效的同時降低低血糖發生風險。

2. 體重增加

另一個值得關注的不良反應是磺脲類藥物長期治療引起的體重增加。格列本脲會使患者體重增加約1.5kg，但ADVANCE 5年的觀察分析[3]并未發現格列齊特緩釋片增加體重，而且另一項臨床研究[2]也表明格列美脲引起的體重增加并不明顯。為了減少磺脲類藥物帶來的體重增加的不良反應，患者可在服用此類藥物降糖的同時，輔以飲食控制、運動等方式，以控制體重增加。

3. 心血管事件

磺脲類藥物和心肌相關受體結合后，會關閉ATP依賴的鉀離子通道，會對心肌缺血的預適應機制產生影響，不利于保護缺血心肌。UKPDS研究發現，磺脲類藥物強化血糖控制組心肌梗死發生率低于傳統治療組，此結果提示磺脲類藥物對心臟事件并無不利影響。澳大利亞的MONICA多中心研究也得出了相同的研究。該研究分別給予2型糖尿病患者格列本脲、格列齊特和胰島素治療，結果發現，接受格列本脲、格列齊特或胰島素治療的亞組病死率并無差異[1]。

4. 胰島β細胞功能衰竭

2011年的《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識》指出，目前尚不能認為磺脲類藥物加速胰島β細胞功能衰竭、增加患者腫瘤風險和心血管風險，這有利于磺脲類藥物在臨床中的廣泛應用。

磺脲類藥物依然是糖尿病管理中的有力藥物

磺脲類藥物降糖效果可靠，在2型糖尿病治療中占有重要地位。臨床研究表明，無論是單獨用藥還是聯合用藥，磺脲類藥物都很少產生耐藥性，且不良反應少，是一種良好的臨床治療糖尿病藥物。

1. 單藥治療

β細胞ATP依賴的鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)關閉刺激胰腺β細胞釋放胰島素[4,5]，從而達到降糖的目的。此外，磺脲類藥物還可以促使脂肪細胞與胰島素結合，將胰島素外周的作用不斷放大，同時還具備減少肝糖輸出的作用。在患病機制上，我國2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷是導致糖尿病的主要原因。與超重肥胖患者相比較，非肥胖[體質指數(body mass index，BMI)＜24kg/m2]的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差[6]。因此磺脲類藥物仍是2型糖尿病患者不可或缺的治療手段。磺脲類藥物療效確切，可使HbA1c降低1.5%～2.0%。我國一項對209例新診斷2型糖尿病患者進行格列美脲起始單藥治療的臨床研究[7]顯示，經過16周的治療后，HbA1c從(9.21±1.65)%下降到(6.69±0.83)%，P<0.001，空腹血糖從基線的(10.15±2.13)mmol/L降到(7.23±1.50)mmol/L，餐后血糖從(17.21±4.14)mmol/L下降到(11.62±3.34)mmol/L，研究終點時HbA1c<7.0%的達標率為69.7%。多項臨床試驗[8-10]表明，磺脲類藥物刺激胰島素釋放的量可達到非藥物刺激的2倍左右。雖然各種磺脲類藥物降糖作用的強度有所不同，但經調整劑量后，每片磺脲類藥物的降糖效果基本相當。磺脲類藥物的日劑量范圍較大，在一定劑量范圍內，其降糖作用呈劑量依賴性，但也取決于患者尚存的胰島功能，一旦超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，反而不良反應明顯增加。根據不同的血糖譜特點或是藥物本身的特點選擇合適的磺脲類藥物，依然可以使患者長久獲益。

2. 聯合治療

單獨使用某類口服降糖藥物，血糖控制不能達標時，可以聯合使用磺脲類藥物。2010年《中國2型糖尿病防治指南》指出，二甲雙胍單藥控制不佳時優先選擇聯合磺脲類藥物，同樣α-糖苷酶抑制劑單藥控制不佳時也可加用磺脲類藥物。一項多中心、開放性、非對照研究[11]觀察了格列美脲1～4mg在單純飲食或使用二甲雙胍和/或阿卡波糖治療l月以上血糖控制不佳的患者中的療效。治療16周后發現，空腹和餐后2h血糖均下降1.3和1.8mmol/L，HbAlc平均下降1.8%。

聯合用藥在增加血糖達標率的同時，減少了各自的使用劑量及體重增加、嚴重低血糖等不良反應的發生率，同時可以減少磺脲類繼發性失效的發生率[1]。聯合應用磺脲類藥物，不明顯增加患者的經濟壓力，符合聯合用藥的成本-效益因素。同一患者一般不同時聯用磺脲類及格列奈類。

3. 磺脲類藥物的其他作用

除降糖作用外，磺脲類藥物還具有其他作用。格列齊特具有降低血小板反應，進一步改善血管內皮功能[12]；格列吡嗪對2型糖尿病患者的脂代謝紊亂也有顯著地調節作用[13]，可以改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[14]；格列喹酮具有很好的腎功能保護作用[15]；格列美脲還具有胰島外作用[16]。此外，格列美脲還具有其他磺脲類藥物所不具有的功效，如能夠促進餐后胰島素第二時相的分泌[17]以及能夠減輕患者體重[18]。相較于其他磺脲類藥物，格列美脲能使心臟保留缺血預適應現象，因此更適合用于患有心血管疾病的2型糖尿病患者[19,20]。

4. 減少心血管并發癥

以磺脲類為基礎的長期強化降糖治療可以減少心血管并發癥，降低糖尿病微血管病變的發生率。按UKPDS研究[21]結果提示，在中位數11年的療程中，磺脲類(氯磺丙脲、格列本脲)強化治療組與傳統治療組相比較，中位數HbA1c分別為7.0%及7.9%，視網膜、腎臟、神經病變的相對危險度降低25%，差異有顯著性。強化治療組心肌梗死的相對危險性亦下降了12%，但尚未達到統計學意義(P=0.052)。

綜上所述，盡管存在一些弊端，但磺脲類藥物依然是糖尿病管理中的重要選擇。在具體的應用中，不但要關注其降糖機制、適應證、禁忌證等，而且還應注意治療過程中引發的不良反應，從而確保患者能安全地實現降糖目標。隨著科技的進步，各種降糖新藥相繼問世，我們期待它們與經典降糖藥物一起為廣大糖尿病患者帶來福音。

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