絕經綜合征的激素與非激素治療

北京積水潭醫院 趙芳 孫麗芳

孫麗芳 北京積水潭醫院婦產科主任，主任醫師。畢業于北京大學醫學部，醫學碩士學位。從事婦產科臨床工作28年，特別在婦產科危急重癥搶救以及婦科腫瘤、婦科內分泌疾病、盆底器官脫垂等疾病的診治方面有豐富的臨床經驗，現為中華醫學會北京分會婦產科學會委員、北京醫學會生殖學分會委員，《中國婦產科臨床雜志》中青年審稿專家、《中華臨床醫師雜志》特邀審稿專家。

絕經是婦女生命進程中重要的生理過程。隨著社會不斷發展，醫療技術不斷更新，婦女的預期生存年齡明顯增加，使越來越多老年女性經歷更長時間的絕經時期。多數女性約三分之一的生命在絕經期度過。絕經后卵巢功能衰退所致的內分泌失衡和雌激素缺乏產生一系列絕經相關的問題或疾病，如潮熱、出汗等血管舒縮功能異常，泌尿生殖道萎縮，以及后期出現的絕經后骨質疏松、認知功能減退等嚴重影響著廣大中老婦女的身心健康，從而降低了她們的生活質量。因此，越來越多的絕經問題引起多學科專家的關注。激素治療(hormone therapy，HT)能迅速有效地解決絕經癥狀，尤其緩解血管舒縮功能，是最有效、最可靠的治療手段[1]，至今已經有70年的歷史了。雖然人們對激素治療的認識經歷道路坎坷，對其使用“利”與“弊”問題的討論從未停止過，但是在這一過程中對激素治療的認識逐漸上升、更科學、更接近其本來面目了。有必要對絕經期婦女的健康問題采取多學科、多層次的綜合干預管理，使個體在激素治療中最大獲益，最小風險，個體化選擇藥物及方案。在“窗口期”內、無激素使用禁忌證的患者給予激素治療；對于有禁忌證，或接受激素治療有顧慮的女性，給予治療血管舒縮功能的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、中藥植物藥、植物雌激素以及治療骨質疏松的雙磷酸鹽等其他非激素治療。

激素治療

1. 激素治療發展史

絕經預示著婦女生殖能力停止，是指女性在卵巢功能完全衰竭之后出現的月經永久性停止，是正常女性的生理現象。圍絕經期綜合征指在圍絕經期由于雌激素水平波動或下降所致的植物神經功能紊亂和心理、神經癥狀。絕經激素補充治療是針對女性因卵巢功能衰退性、激素不足所導致的健康問題而采取的一系列的臨床醫療措施。曾有幾個與其相關的名詞，如激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)、激素治療(hormone therapy， HT)、雌激素治療(estrgen hormone therapy，ET)。目前，2013年國際絕經學會的最新指南[1]中采用了絕經激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)，不容易引起歧義，相比其他幾個提法更準確。

1942年，結合雌激素作為第一個應用于絕經激素補充治療的藥物正式上市，由于有效地緩解絕經癥狀，被認為其可以推遲、解決一切女性老化問題。在今后的十多年，HT在臨床上廣泛應用，迎來了第一次高峰。單一使用雌激素而沒有孕激素對抗的結果是導致子宮內膜增生過長，子宮內膜癌增多，導致其進入第一次低谷。20世紀80年代，孕激素的應用成功地應對了子宮內膜癌帶來的負面影響，連續聯合應用解決了周期性陰道出血，迎來了HT的第二次應用高峰。各學科的大量的研究發現，HT防止老化，解決血管舒縮癥狀，預防骨質疏松，保護心血管，改善認知能力。這個高峰維持了近20年，ET甚至作為冠心病的二級預防被列入指南中。但是，英國“百萬婦女研究”結果顯示，HT增加乳腺癌風險、隨后引起軒然大波的大規模隨機對照研究——女性健康啟動項目(women's health initiative，WHI)[2]。WHI是目前唯一的一項評估絕經后婦女使用激素補充療法的益處和風險的安慰劑對照臨床試驗研究，該研究發現雌孕激素聯合不僅不會對冠心病有預防作用，反而會明顯增加腦卒中、靜脈血栓風險，總體健康危險大于獲益，使得研究在進行到5.2年時被迫中止，HT治療再次陷入前所未有的低谷。

2. 正確評價婦女健康研究

近10年來，對HT的研究取得重大進展，尤其是對WHI研究的再分析成為科學審視HT治療最重要的部分[3,4]。大量的數據分析發現，WHI研究結果與早期大量的對照觀察研究如護士健康調查等研究得到的結論大相徑庭，其原因可能有以下幾方面：①WHI的失訪率過高，研究組和對照組的失訪率達到42%和38%；②納入研究對象的年齡63歲(50～79歲)，年齡跨度較大，多數為絕經晚期的女性，相當一部分人在試驗之前曾用過雌激素；③個體基礎病理狀態不同，有的具有心、血管高危因素；④研究試驗的用藥途徑和用藥種類單一。而這些因素均與MHT的某些結局存在一定的相關性[5]。隨著更多的理論證據的不斷積累，對MHT治療的認識更科學、更接近其本來面貌了。如何科學應用MHT，使收益最大，風險最小逐漸成為專家的研究熱點。

對激素治療的認識也是跌宕起伏，盡管WHI研究以后美國與歐洲在MHT領域曾經有過比較大的分歧[6,7]，但從2012年底到2013年初，在國際絕經學會(international menopause society，IMS)的倡導下，國際上絕經領域的各主要團體進行了充分論證，達成共識，并兩次更新指南[8]。2013年，中華醫學會婦產科學分會絕經學組在2009版中國指南的基礎上進行了相應的調整[9,10]。目前，基于MHT的主要爭議點已達到共識。

3. 治療時間窗

時間窗即合適的最佳治療時間，是2007年IMS提出的概念，也稱雌激素應用窗口理論，是指MHT應盡早開始。在治療窗口期圍絕經期，也稱窗口機會期，即60歲以前絕經10年以內啟動獲益更多，長期使用可以保護心血管、降低糖尿病風險、改善胰島素抵抗、降低其他心血管風險。如果未在窗口期啟動而在絕經晚期使用，不僅獲益很小，甚至可能增加某些風險。研究結果和最近觀點都證實了這一理論，2011年IMS提出MHT在窗口期應用除了保護心血管系統外還可以改善認知，保護神經系統[11]。2013年更多的隨機對照研究結果佐證了時間窗理論。

4. 絕經激素治療的利弊

關于絕經激素治療的利弊問題的討論永遠是絕經領域研究的熱點，MHT對健康的若干環節都有影響?？傮w的獲益尤其對于＜60歲或絕經10年以內的女性，MHT益處遠大于風險。MHT的益處屬于A級證據的有緩解絕經相關的血管舒縮功能，緩解泌尿生殖道萎縮，防止骨質疏松。具體來講，MHT是緩解絕經癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道癥狀及與其相關的睡眠障礙等)的首選和最重要、有效的治療方法，適用于任何年齡的女性。MHT是預防絕經骨質疏松的有效方法之一，包括有骨質疏松癥的危險因素(如低骨量)及絕經后骨質疏松癥，推薦在窗口期[12]使用標準計量的雌激素可降低冠心病發病率和全因死亡率，但雌孕激素聯合治療的證據不足[13]。

丹麥骨質疏松癥預防研究(Danish osteoporosis prevention study，DOPS)是一項多中心、開放、隨機對照試驗，其目的是研究長期MHT對絕經近期啟動MHT的婦女心血管結局的影響。盡管樣本才1006例，但其針對絕經近期啟動MHT的婦女，研究時限長，其中隨機對照部分長10年，隨診長達16年，失訪率低等，其結果很具說服力。DOPS發現MHT顯著減少了婦女的總體死亡率、心力衰竭或心肌梗死率，同時并不增加乳腺癌或中風發生率。

MHT治療的不良反應集中在靜脈血栓風險、缺血性卒中和乳腺癌、卵巢癌及肺癌風險方面。具體來講，窗口期使用MHT治療，冠心病風險明顯降低。對于深靜脈血栓和卒中，風險級別均屬于罕見級別?？诜に刂委煏黾影l病風險，但小于60歲的窗口期使用絕對風險非常低。對有深靜脈血栓或卒中高風險的患者，經皮治療風險明顯降低。乳腺癌的發生為復雜問題，風險與孕激素使用有關，而不是雌激素，主要與孕激素本身及其種類選擇相關，也和應用時間有關，天然或接近天然的孕激素更安全[14]，乳腺癌的風險在雌孕激素聯合使用3～4年后開始增加，絕對風險罕見。源于MHT治療的乳腺癌發生風險低，停藥后風險下降。已知患有乳腺癌，禁用MHT。肺癌和卵巢癌風險級別屬于罕見或非常罕見。

由于個體差異不同，個體年齡、絕經年限不同，雌激素水平、個體對性激素的吸收利用和代謝的不同差異，靶器官組織對性激素的反應性，存在的健康問題及嚴重程度，對HRT的意愿和依從性等，使得 MHT的風險既有共性，又有個體差異[15]，強調個體化評估風險。

5. 激素治療方案和藥物選擇

MHT方案選擇應從女性生活質量、健康優先、個體風險因素等方面考慮，藥物選擇應遵循最低有效劑量、天然、短效原則。

5.1 方案選擇

5.1.1 單用孕激素 單一孕激素方案適合圍絕經期婦女，是首選治療方案。圍絕經期卵巢功能下降初期雌激素水平并不低，周期使用孕激素可以避免內膜過度增生保護子宮內膜，調整月經紊亂和陰道不規則出血。

5.1.2 單用雌激素 適用于已切除子宮，不考慮保護子宮內膜者。

5.1.3 雌孕激素周期序貫 適用于有子宮、有MHT適應證、已經進入絕經期體內雌激素水平低，單用孕激素不足以撤退性出血者。該方案適用于年齡較輕、絕經早期、有來月經愿望的女性。每周期連續服用21～28d，停藥后出現撤退性出血，進入下一周期。目前，除了有戊酸雌二醇和地屈孕酮配伍使用，還有應用廣泛的復方制劑，如克齡蒙、芬嗎通等。

5.1.4 雌孕激素連續聯合 連續服用同一劑量的雌孕激素制劑，沒有周期性撤退性出血，適用于有子宮已絕經、不希望來月經的絕經晚期婦女。目前，可以戊酸雌二醇或結合雌激素，同時加用地屈孕酮，復合制劑有安今益、倍美羅。

替勃龍作為選擇性雌激素活性調節劑，具有微弱的雌、孕、雄激素活性，可作為替代方案提供給老年絕經后婦女。它在骨骼大腦以及陰道中產生雌激素作用，而在子宮內膜和乳腺組織中則不表達。而且，因其具有一定的雄激素活性，可改善性功能，提高性欲，不需加用孕激素。

5.2 藥物及其使用途徑選擇

5.2.1 雌激素 具有血管舒縮功能、預防骨質疏松的功效。對于僅有陰道干澀或性交不適癥狀的患者，單純解決局部生殖道萎縮癥狀，可首選局部低劑量雌激素治療；輕、中度肝臟問題，血栓高風險，血脂異常特別是甘油三酯高，合并高血壓糖尿病可選經皮雌激素；臨界高血壓可選含屈螺酮的MHT；乳腺疼痛、甘油三酯高、性功能障礙、情緒異?？蛇x替勃龍。

5.2.2孕激素 越來越多的研究證實，MHT中的孕激素除具有保護子宮內膜作用外，可能與乳腺癌的發生有關。 選擇天然的、安全的孕激素是MHT整體策略的一個重要步驟。屈螺酮具有抗雄激素和抗鹽皮質激素作用，不會影響血壓和體重，對乳腺細胞的刺激比其他孕激素小，引起乳腺癌的風險低。

6. 使用劑量、使用時限及隨訪

IMS和NAMS指南和全球共識聲明中反復強調個體化治療[16]，即從女性生活質量、健康優先、個體風險因素等方面考慮，具體到年齡、絕經年限以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病、乳癌風險等方面考慮，個體化地選擇MHT的劑量和周期方案。無論任何年齡，MHT不推薦用于冠心病的預防。在早期窗口期介入的MHT可以緩解絕經癥狀，不僅不會增加心血管等風險[17]，相反，還可以降低心血管疾病的風險。應用最低有效劑量，以期最大獲益，最低風險。

雌激素是MHT的核心，其使用劑量可隨婦女年齡的增加而適當減量。在絕經早期婦女的使用劑量往往高于絕經晚期。對于卵巢功能早衰的患者或絕經年齡小于45歲者，推薦全身使用MHT，至少應該持續到自然絕經的平均年齡[18]。我國的指南也指出，采用規范化的接診、臨床處理和隨診步驟，認真判斷禁忌證及其慎用藥物情況。對不同主訴的患者進行個體化的診療，綜合評估使用目的和風險，個體化用藥，不必限制MHT的使用時限。開始MHT后，1～3個月復診，后可3～6個月，1年后復診時間拉長為6個月至1年。如果患者出現異常的陰道流血、乳房脹痛等其他不適癥狀隨診，并根據復查情況調整用藥和劑量，鼓勵患者繼續堅持MHT以期長期獲益。在圍絕經期、絕經早期介入的MHT女性，年齡達到60歲以上是否繼續使用，需要進行風險-獲益分析再評估。

最新的指南重視飲食、運動、戒煙和適當飲酒等生活方式對圍絕經的影響，強調MHT是維持絕經期和絕經后女性的健康全部策略的一部分，對絕經女性應進行系列的多層次的健康管理。

非激素治療[19]

目前，世界衛生組織提倡對絕經期女性采取多層次干預，以激素治療作為絕經管理策略的中心環節，配合選擇合適的藥物和治療方案，推薦合理營養膳食、環境因素有害物質控制、限制保健品攝入、合理運動、生活習慣指導、神經心理輔導等綜合措施，建立絕經女性管理保證體系。

具體來講，健康的飲食，合理營養、平衡膳食可以延緩衰老、預防慢性非傳染性疾病、減少并發癥。規律運動可以改善情緒、改善心血管功能、降低冠心病高危因素，增加骨密度，是目前防止骨質疏松的唯一非藥物治療。戒煙可以減少對卵巢的功能損害，推遲絕經，增加骨量，減少骨質疏松高風險。適當飲酒可以通過升高高密度脂蛋白保護心血管、改善認知。保持樂觀心態、自我調整、健康情緒，可以使循環血量和神經細胞處于最佳工作狀態，提高機體抵抗力。適度的性生活可以提高健康水平和生活質量。

1. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一種中樞神經遞質調節劑，對潮熱最有效，最大可改善50%～60%的潮熱癥狀，但效應短暫。改善情緒的作用不依賴于對潮熱的效應，對性欲影響小，但長期使用可以產生撤退癥狀。

2. 植物雌激素

植物雌激素指在植物中存在的非甾體雌激素類物質，結構與雌激素類似，可以雌激素受體結合，產生雌激素樣活性。植物雌激素分為三類：異黃酮類、香豆素類、木質素等。研究的比較多的是大豆異黃酮。有研究認為，其可以降低心血管風險、改善血脂，曾作為非藥物治療方法首選而風靡一時。然而，植物雌激素對潮熱、骨質疏松的作用以及對子宮內膜、乳腺組織的抗雌激素作用并未被證實。尚無證據表明，植物雌激素可以作為代替品激素用于圍絕經期。同時，其負面影響，如促進雌激素敏感性腫瘤發展、損害認知功能、影響生殖功能、影響新生兒神經系統和生殖系統的發育等問題尚需明確。因此，其仍是保健品，應用于絕經期需要進一步論證。青少年和生育年齡女性不主張補充植物雌激素。

植物藥是用現代工藝從升麻類植物中提取的非雌激素類純天然植物藥，稱黑升麻異丙醇萃取物及升麻乙醇萃取物。非雌激素類純天然植物藥無雌激素活性，主要用于緩解女性圍絕經期綜合征出現的潮熱、出汗、失眠、焦慮、抑郁等癥狀。其作用機制為抑制下丘腦-垂體軸，減少促黃體素的釋放，通過抑制中樞5-羥色胺受體、多巴胺受體和阿片受體緩解癥狀。

3. 中醫藥與針灸治療

我國中醫藥與針灸治療對神經內分泌系統的調節發揮了一定作用。

[1] Villiers TJ, Pines A, Panay N, et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health[J]. Climacteric, 2013, 16: 316-337.

[2] Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progesterone in healthy postmenopausal women[J]. JAMA, 2002, 288: 321-333.

[3] Stefanickml, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy[J]. JAMA, 2006, 295: 1647-1657.

[4] Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause[J]. JAMA, 2007, 297: 1465-1477.

[5] Sturdee DW, Pines A, International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health[J]. Climacteric, 2011, 14(3): 302-320.

[6] Gompel A, Rozenberg S, Barlow DH. EMAS board members:The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy[J]. Maturitas, 2008, 61(3): 227-232.

[7] Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7 Suppl 1): s1-s66.

[8] Villiers TJ, Gassml, Haines CJ, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy[J]. Maturitas, 2013, 74(4): 391-392.

[9] 中華醫學會婦產科學分會絕經學組.絕經過渡期和絕經后期激素補充治療臨床應用指南(2009版)[J]. 中華婦產科雜志, 2010, 45(8): 635-638.

[10] 中華醫學會婦產科學分會絕經學組.絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012版)[J]. 中華婦產科雜志, 2013, 48(10): 795-799.

[11] Sturdee DW, Pines A. international menopause society writing goup, et al. UpdatedIMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health[J]. Climacteric, 2001, 14(3): 302-320.

[12] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診治指南(2011版)[J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2011, 4(1): 2-16.

[13] 陳蓉.絕經激素治療新進展[J]. 中國實用婦科與產科雜志, 2014, 30(1): 38-40.

[14] Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study[J]. Breast Cancer Res Treat, 2008, 107(1): 103-111.

[15] IMS Writing Group. Update IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health[J]. Climacteric, 2011, 14(3): 302-320.

[16] De villiers TJ, Gass M, Haines CJ, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy[J]. Climacteric, 2013, 16(2): 203-204.

[17] Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial[J]. Bri Med J, 2012, 345(2): e6409-e6410.

[18] North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy statement of the north American menopause society[J]. Menopause, 2012, 19(3): 257-271.

[19] 郁琦.絕經學(第一版)[M].北京:人民衛生出版社, 2013: 158-176.