門冬胰島素30每日1次起始方案的臨床使用專家意見

楊文英 母義明 許樟榮

1中日友好醫院內分泌代謝中心；2解放軍總醫院內分泌科；3解放軍第306醫院

胰島素的發現是糖尿病治療史的一大突破。近年來，胰島素制劑不斷的被更新，而胰島素治療理念也日趨豐富和完善，治療方案也更加傾向個體化。上世紀90年代末期，科學家利用重組DNA技術，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸替換為天門冬氨酸，研制出速效胰島素類似物——門冬胰島素。2005年4月預混胰島素類似物制劑門冬胰島素30(含30%可溶性門冬胰島素，70%精蛋白門冬胰島素)在中國上市。自2005年以來，門冬胰島素30的循證醫學證據不斷更新，超過50個隨機對照研究(random ized controlled tria l，RCT)證實了門冬胰島素30的療效與安全性。同時數個國際多中心觀察性研究，如PRESENT、IMPROVETM、A1 chieve?、INTENSE等，納入的中國患者超過45000例，證實了門冬胰島素30在更大樣本的中國人群中的有效性和安全性。而在這些臨床研究中，針對各種治療方案進行了探討：如門冬胰島素30每日1次、每日2次、每日3次的用法均有涉及，分別與預混人胰島素、基礎胰島素、基礎-餐時胰島素的療效和安全性等進行了比較。因此，門冬胰島素30可謂目前中國醫生使用經驗最為豐富的預混胰島素類似物，循證醫學證據也最為充分。經過中國人群使用10年的經驗積累，醫學專家在門冬胰島素30每日1次使用方法上提出一些意見。

每日2次注射的起始方案是門冬胰島素30的經典用法

門冬胰島素30用法靈活，起始用法可以每日1次、2次或3次注射，覆蓋不同病程的糖尿病患者。門冬胰島素30每日2次是臨床最常見且應用人群最廣泛的起始用法。目前有大量的國際多中心隨機對照研究：INITIATE研究(2005年)[1]、EuroMix研究(2006年)[2]、ACTION研究(2009年)[3]、以及中國的1707研究(2008年)[4]均證實了每日2次方案可以降低糖化血紅蛋白(hem og lob in A1c，Hb A1c)1.5%～2.8%。在國際大型觀察性研究中，如PRESENT研究(2008年)[5]、IMPROVETM研究(2010年)[6]、A1 chieve?研究(2012年)[7]、和中國的INTENSE研究(2011年)[8]顯示了每日2次方案可以降低HbA1c2.0%～2.8%，且低血糖發生率低，特別是重度低血糖事件[0.0～0.126例事件/(患者·年)]。

門冬胰島素30每日1次方案為胰島素起始提供新選擇

目前中國人群使用門冬胰島素30方案以每日2次為主，不同方案的比例：每日1次為1.1%，每日2次為82.3%，每日3次為16.6%[7]。每日2次的注射方案通過臨床研究和內分泌醫生臨床實踐的反復驗證，其療效和安全性獲得了廣泛認可。然而，確實有一部分患者在平衡疾病病情和治療獲益后，門冬胰島素30每日1次起始也是可以考慮的新治療選擇。由于門冬胰島素30每日1次方案并不如每日2次方案為人所熟知，在臨床使用過程中，醫生面臨許多困惑。因此，有必要明確每日1次門冬胰島素30的使用現狀和適用人群，總結循證醫學證據和使用經驗。

門冬胰島素30每日1次的適用人群與循證醫學證據

1. 門冬胰島素30每日1次方案適用人群

在胰島素治療中，患者的依從性是能否堅持長期使用胰島素治療的重要因素。患者依從性與治療獲益、不良反應、患者接受度以及治療費用有關。2011年的調查[9]顯示，影響患者(3737例)選擇胰島素治療方案的因素有：安全性(54%)、維持良好的血糖控制(28%)、注射次數(15%)和給藥方式(3%)。不難發現，除了治療方案的療效和安全性這類最為患者關注的因素外，注射方案、胰島素的注射次數也成為患者關心的因素。對于注射次數敏感的患者，應制定個體化治療方案，以便獲得較好的療效同時滿足患者需求。

在開始門冬胰島素30每日1次治療前，須謹慎評估患者病情，充分溝通患者需求，確定患者從治療中得到更多獲益、更少風險。適用門冬胰島素30每日1次方案的人群包括：

(1)經過生活方式和飲食運動，且2種以上口服降糖藥劑量充分優化3個月均無法使得血糖達標(HbA1c<7%)；

(2)血糖值不太高、病程較短、β細胞功能尚可的患者；

(3)不愿接受每日多次注射(≥2次/d)。

2. 門冬胰島素30每日1次起始的循證醫學證據

門冬胰島素30每日1次起始的療效和安全性在亞裔人群中得到了臨床研究的證實。2010年Kalra等[10]的研究顯示，155例口服降糖藥未達標的亞洲人群，加用每日1次的門冬胰島素30與甘精胰島素注射對比，前者的HbA1c降幅優于后者(-1.22% vs -0.87%，P=0.015)，兩者總體低血糖發生沒有差別(P>0.15)，研究結束時胰島素使用劑量[0.4IU/(kg·d) vs 0.35IU/(kg·d)]無統計學差異。2013年楊文英等[11]對422例中國患者和99例日本患者的研究提示，在口服降糖藥療效不佳的患者中，給予每日1次門冬胰島素30與甘精胰島素降糖效果相似，HbA1c降幅分別為-0.78%、-0.65%(P>0.05)。而且門冬胰島素30較基礎胰島素晚餐后、睡前血糖控制更平穩，總體低血糖發生率無統計學差異，研究結束時兩組胰島素使用量相當[均為0.25IU/(kg·d)]。上述亞洲人群的研究數據進一步支持指南中關于胰島素起始可采取門冬胰島素30每日1次方案的建議。

門冬胰島素30每日1次起始方案，有利于患者靈活、合理使用胰島素。即使患者糖尿病病情發生改變，門冬胰島素30亦可根據患者病情變化，逐步增加注射次數至每日2次或3次，促使血糖及時安全達標。2006年一項觀察性研究“1-2-3”[12]提示，對于口服降糖藥失效，或口服降糖藥+基礎胰島素失效的患者，給予門冬胰島素30每日1次注射，HbA1c未達標(HbA1c>6.5%)患者增加注射次數至每日2次或每日3次。HbA1c達標率增加，依次為41%、70%、77%，而低血糖發生(重度、輕度及夜間低血糖)無顯著增加。2014年一項隨機對照研究[13]，將口服降糖藥失效的患者分為2組，根據患者HbA1c是否達標(HbA1c<7%)調整胰島素方案。一組采用門冬胰島素30每日1次注射起始方案，未達標患者逐漸增加注射次數至每日2次和3次；另外一組采用基礎胰島素1針起始方案，未達標患者增加餐時胰島素注射，注射次數由每日1次依次增加至每日3次。經過50周治療，結果顯示，門冬胰島素30組的終點HbA1c值、餐后血糖降幅、低血糖發生率與基礎-餐時胰島素組對比無顯著差異。

《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[14]強調“藥物有效性、安全性和衛生經濟學因素是選擇治療藥物的重要因素”。上述臨床研究闡述了門冬胰島素30每日1次方案的有效性和安全性。

該方案的經濟性在臨床研究中也進一步得到驗證。Palm er等對平行、隨機、對照的OnceM ix研究[15]數據進行藥物經濟學分析。對比每日1次門冬胰島素30和甘精胰島素的藥物經濟學研究顯示，前者長期累積直接醫療成本減少59710元。因此，從循證醫學證據來看，門冬胰島素30每日1次與甘精胰島素相比，療效、安全性相當，但是經濟性上更有優勢。

門冬胰島素30每日1次起始臨床實踐建議

2012～2013年，頒布了《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》[16]、《預混胰島素臨床應用共識》[17]和《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[14]。專家在此基礎上提出“門冬胰島素30每日1次起始方案”的使用建議，為臨床實踐提供更為詳盡的指導意見。

1. 起始劑量

起始劑量一般為0.1～0.2IU/(kg·d)或者10～12IU/d，餐前注射，必要時可在餐后即刻給藥。在臨床研究中多選擇晚餐前注射。

2. 劑量優化

(1)需根據空腹血糖調整門冬胰島素30劑量。每周監測3～4次空腹血糖，根據空腹血糖最低值，調整次日晚餐前門冬胰島素30劑量。劑量調整可遵循以下原則(見表1)，每周進行一次劑量調整，直至HbA1c達標。

表1 根據空腹血糖調整劑量的原則

(2)如果門冬胰島素30劑量≥30 IU/d[或超過0.4～0.5IU/(kg·d)]，血糖仍不達標(HbA1c≥7%)，可轉換為每日2次注射。具體方法是：將日劑量1:1分配到早、晚餐前注射，然后根據血糖個體化調整劑量。

3. 與口服降糖藥聯合應用

為達到更好的治療目標，起始胰島素治療后，部分患者仍需聯合口服降糖藥物，并根據臨床情況，調整口服降糖藥物的方案和劑量。根據大樣本觀察研究[18]，在臨床上證實的口服降糖藥失效后的中國人群，聯合門冬胰島素30最常用的口服降糖藥有：二甲雙胍(63.9%)、非磺脲類促泌劑(43%)、α-糖苷酶抑制劑(14.8%)。以下是門冬胰島素30每日1次聯合口服降糖藥的臨床使用建議：

(1)合用二甲雙胍可改善胰島素抵抗，減少每日胰島素用量，且低血糖的發生率降低，體重增加減少，故在患者可以耐受的情況下，二甲雙胍的最佳劑量為1500～2000m g/d[19]。

(2)與非磺脲類胰島素促泌劑聯合使用時(以瑞格列奈為例)，根據餐后血糖情況，餐前聯合瑞格列奈常用劑量為1～2m g[20]。

(3)同時使用門冬胰島素30與磺脲類胰島素促泌劑時，主要不良反應為低血糖和體重增加。長效胰島素促泌劑患者依從性較高，為避免夜間低血糖，可將長效胰島素促泌劑口服時間改為早餐前；聯用短效胰島素促泌劑時，晚餐前可酌情停用短效胰島素促泌劑。

(4)同時使用α-糖苷酶抑制劑時(以阿卡波糖為例)，阿卡波糖起始劑量為25m g/次，視患者血糖情況個體化調整劑量。

(5)視患者個體情況決定是否使用噻唑烷二酮衍生物(thiazo lid ined iones，TZD)類藥物。

(6)目前DPP-4抑制劑聯用門冬胰島素30在中國的注冊臨床尚未獲批。

4. 監測血糖

需定期監測血糖，減少血糖波動。血糖監測頻率和原則見表2。Hb A1c在治療之初建議每3個月檢測1次，血糖治療達標后(HbA1c<7%)可每6個月檢查一次。

總 結

門冬胰島素30治療方案的選擇應高度重視治療的個體化原則，綜合考慮患者病情、依從性和經濟能力等各方面的因素，對血糖控制的風險與益處、成本與效益以及可行性進行科學評估，制定適合患者的治療方案。門冬胰島素30每日1次的使用方法滿足了患者對簡便性和經濟性的需求，療效肯定，安全性好，為糖尿病患者的胰島素起始治療方案提供了更多的選擇。

表2 血糖監測原則

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