基礎(chǔ)胰島素治療策略——2型糖尿病胰島素治療的基石

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 李彩格

李彩格 現(xiàn)為河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師。教育經(jīng)歷：1996.9～2001.6 河北醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)本科學(xué)習(xí)： 2005.9～2008.6 河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)，在職碩士學(xué)習(xí)。科研經(jīng)歷：河北省教育廳科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(q2012082)——糖尿病大鼠穹窿下器形態(tài)學(xué)觀察。擅長(zhǎng)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及骨質(zhì)疏松等內(nèi)分泌疾病的診療。

近年來，隨著對(duì)糖尿病發(fā)病的病理生理機(jī)制的逐步明確，2型糖尿病治療領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出新的治療藥物，這些新藥的出現(xiàn)無疑使糖尿病的治療方案日益完善。眾所周知，2型糖尿病是不斷發(fā)展的疾病，當(dāng)病情發(fā)展到一定程度，口服降糖藥將無法充分控制升高的血糖，此時(shí)有必要啟動(dòng)外源性胰島素治療。據(jù)調(diào)查，52%以上的2型糖尿病患者在診斷糖尿病5年之后需要啟動(dòng)胰島素治療[1]?？梢?，胰島素治療在2型糖尿病的治療中占有舉足輕重的地位。

胰島素治療有不同的搭配方案，總的來說，有基礎(chǔ)胰島素治療策略和預(yù)混胰島素治療策略。在基礎(chǔ)胰島素治療策略中，基礎(chǔ)胰島素可以與口服降糖藥、短效/速效胰島素進(jìn)行搭配，而預(yù)混胰島素治療策略則主要使用預(yù)混胰島素控制血糖。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的特點(diǎn)，選擇適合的胰島素治療策略。

各國(guó)指南對(duì)基礎(chǔ)胰島素的啟動(dòng)時(shí)間建議

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)每年都會(huì)更新糖尿病治療指南，在2015年最新版《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中明確指出[2]，如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療3個(gè)月不能達(dá)到或維持HbA1c＜7%的目標(biāo)，則加第二種口服藥、GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素；在新診斷2型糖尿病患者的治療中，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或HbA1c水平明顯升高，一開始即可考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。可見，該指南對(duì)基礎(chǔ)胰島素的推崇。對(duì)于新診斷的血糖過高的2型糖尿病患者，或口服藥單藥最大劑量血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者，均可以啟動(dòng)胰島素治療，并且推薦起始基礎(chǔ)胰島素治療。

2015年4月，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)聯(lián)合美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(American College of Endocrinology，ACE)共同發(fā)布的綜合糖尿病綜合管理方案中也做了類似的推薦。2015版AACE/ACE管理指南流程圖[3]中推薦，當(dāng)血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)時(shí)，可考慮基礎(chǔ)胰島素作為藥物之一，在兩藥或三藥聯(lián)合治療的方案中使用。

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)公布的最新版《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)》[4]中也對(duì)胰島素的起始治療進(jìn)行了明確建議。指南指出，新診斷2型糖尿病患者如有明顯的高血糖癥狀、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，可首選胰島素治療；2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)標(biāo)(HbA1c≥7.0%)，即可開始口服降糖藥和胰島素的聯(lián)合治療。根據(jù)患者具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。

從上述三大權(quán)威指南我們不難看出，胰島素治療策略中關(guān)于起始方案的推薦，多數(shù)指南將基礎(chǔ)胰島素起始治療方案作為首選之一。

基礎(chǔ)胰島素的起始劑量及劑量調(diào)整

關(guān)于基礎(chǔ)胰島素的起始劑量和劑量調(diào)整原則，各指南均建議根據(jù)患者的具體情況，實(shí)施個(gè)體化方案。

其中，2015版AACE/ACE管理指南對(duì)胰島素的起始劑量和劑量調(diào)整做了比較詳細(xì)地說明。該指南推薦[3]，起始基礎(chǔ)胰島素時(shí)，如果HbA1c＜8%，起始劑量為0.1～0.2IU/kg；如果HbA1c＞8%，起始劑量為0.2～0.3IU/kg，此時(shí)應(yīng)考慮停用磺脲類促泌劑，并且首選基礎(chǔ)胰島素類似物，優(yōu)于NPH。此后，每2～3d調(diào)整一次治療方案，每次增加2～3IU，直至血糖達(dá)標(biāo)。關(guān)于基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整原則，該指南也做出了詳細(xì)的推薦，當(dāng)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)＞180mg/dl(10mmol/L)時(shí)，增加4IU；當(dāng)FBG在140～180mg/dl(7.8～10mmol/L)之間時(shí)，增加2IU；當(dāng)FBG在110～139mg/dl(6.1～7.8mmol/L)之間時(shí)，增加1IU，同時(shí)應(yīng)避免低血糖的發(fā)生；當(dāng)血糖＜70mg/dl (3.9mmol/L)時(shí)，應(yīng)減少劑量的10%～20%；當(dāng)血糖＜40mg/dl(2.2mmol/L)時(shí)，應(yīng)減少劑量的20%～40%。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)》中關(guān)于胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用進(jìn)行了如下說明。指南指出，基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，保留原有口服降糖藥，不必停用胰島素促泌劑，睡前注射，起始劑量為0.2IU/(kg·d)。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4IU，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。如3個(gè)月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。

以上為權(quán)威指南推薦的基礎(chǔ)胰島素的起始劑量及劑量調(diào)整的原則，為我們臨床提供了重要的指導(dǎo)。

指南來自于實(shí)踐，來自于大型循證醫(yī)學(xué)的研究所提供的證據(jù)。那么，大型循證醫(yī)學(xué)研究中基礎(chǔ)胰島素的使用方法又如何呢？

“2-4-6-8方案”是目前比較常用的基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案，其方法比較簡(jiǎn)單，易掌握，且在臨床中取得的效果較好。支持這一劑量調(diào)整方案的大型臨床研究如下：

一項(xiàng)為期20周的多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照研究[5]，比較了在口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者中加用地特胰島素或NPH的療效和耐受性。研究納入的患者為：年齡≥18歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index， BMI)≤40kg/m2，確診2型糖尿病至少12個(gè)月，未使用過胰島素，HbA1c在7.5%～11.0%之間，至少服用一種口服降糖藥3個(gè)月。研究中采用的基礎(chǔ)胰島素起始劑量為10IU/d，或0.1～0.2IU/kg，1天1次，睡前注射，并監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)患者空腹血糖水平，每3～4d調(diào)整1次胰島素劑量。具體劑量及調(diào)整原則見表1。

表1 基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整原則

目前甘精胰島素的劑量調(diào)整也是采用“2-4-6-8方案”，其循證證據(jù)來自于Treat-to-Target研究[6]。該研究中采用的劑量調(diào)整方案見表2。

表 2 Treat-to-Target研究基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整原則

PREDICTIVE 303研究[7]是一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究，評(píng)估2型糖尿病患者參照簡(jiǎn)易的劑量自我調(diào)整指南，使用地特胰島素的療效和安全性。在2型糖尿病患者任何其他降糖方案的基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素類似物——地特胰島素，1天1次，或應(yīng)用地特胰島素(1天1次)替代原先的基礎(chǔ)胰島素。試驗(yàn)觀察了26周，分為G1組和G2組。G1組采用簡(jiǎn)易的劑量自我調(diào)整指南進(jìn)行劑量調(diào)整，G2組由臨床醫(yī)生根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理進(jìn)行劑量調(diào)整。結(jié)果證實(shí)，與醫(yī)生調(diào)整劑量相比，患者自我調(diào)整劑量的簡(jiǎn)易公式同樣安全和有效。這一結(jié)論使基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整變得簡(jiǎn)單化、易操作。G1組采用的簡(jiǎn)易劑量自我調(diào)整原則見表3。

TITRATETM研究[8]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開發(fā)、平行、治療達(dá)標(biāo)研究，驗(yàn)證服用一種或多種口服降糖藥血糖未達(dá)標(biāo)的患者加用每日1次地特胰島素的療效和安全性?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)為：未使用過胰島素治療，BMI≤45kg/m2，且HbA1c為7.0%～9.0%。根據(jù)FBG達(dá)標(biāo)要求不同，隨機(jī)分為兩組：目標(biāo)FBG為4.4～6.1mmol/L(80～110mg/dl)組和目標(biāo)FBG為3.9～5.0mmol/L(70～90mg/dl)組，并以0.1～0.2IU/kg或10IU的劑量起始晚餐時(shí)或睡前的1天1次地特胰島素治療。在試驗(yàn)中，受試者使用強(qiáng)制調(diào)量公式，每3d根據(jù)前3d中自我測(cè)量FBG的平均值，實(shí)施自我調(diào)整胰島素劑量，調(diào)量公式參考PREDICTIVE 303研究，具體方法見表4。

表3 PREDICTIVE 303研究基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整原則

表 4 TITRATETM研究基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整原則

基于權(quán)威指南和大型研究中關(guān)于基礎(chǔ)胰島素起始劑量和劑量調(diào)整的原則，我們不難看出，基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整原則均比較簡(jiǎn)單、方便、易操作，臨床醫(yī)生和患者較易掌握。希望這些原則能給基礎(chǔ)胰島素的使用者提供參考。

基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥的聯(lián)合使用

正常生理狀況下，既有持續(xù)性基礎(chǔ)胰島素分泌保持空腹?fàn)顟B(tài)下血糖水平正常，又有進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加控制餐后血糖水平。合理的治療應(yīng)模擬生理性胰島素分泌模式，最接近生理性胰島素分泌模式的治療方式是基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐前超短效胰島素類似物或胰島素泵治療。而長(zhǎng)期使用大量的胰島素，可以導(dǎo)致體重增加，從而加重胰島素抵抗，進(jìn)而需要補(bǔ)充更多的外源性胰島素。除此之外，大多數(shù)患者不愿意接受每日多次胰島素注射和胰島素泵治療。而每日一次基礎(chǔ)胰島素注射聯(lián)合口服降糖藥治療相對(duì)簡(jiǎn)單、方便，患者容易接受，并且能夠達(dá)到有效控制基礎(chǔ)和餐后血糖的目的?；A(chǔ)胰島素可與不同機(jī)制的口服降糖藥聯(lián)合使用。

1. 基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍

二甲雙胍目前被公認(rèn)為糖尿病治療的首選用藥，只要無禁忌證，建議全程保留。二甲雙胍可通過減少肝葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。胰島素與二甲雙胍聯(lián)用既可改善胰島素抵抗，又可減少胰島素用量，不會(huì)明顯增加患者的體重，是值得推薦的聯(lián)合方案。但二甲雙胍的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，因此應(yīng)從小劑量開始，并逐漸加量，以減少其不良反應(yīng)。二甲雙胍禁用于腎功能不全、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者[4]。

2. 基礎(chǔ)胰島素+磺脲類藥物

基礎(chǔ)胰島素+磺脲類藥物主要適用于糖尿病病程較短(＜10年)，無嚴(yán)重并發(fā)癥，既有空腹血糖升高，又有餐后血糖升高，同時(shí)尚有胰島素分泌功能的2型糖尿病患者?；请孱愃幬飳儆谝葝u素促泌劑，主要通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平而降低血糖。該種聯(lián)合治療方案降糖能力比較強(qiáng)，但同時(shí)低血糖和體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，特別是在老年患者和肝腎功能不全者，應(yīng)加大監(jiān)測(cè)頻率[4]。

3. 基礎(chǔ)胰島素+TZD類藥物

TZD類藥物由于具有增加體重的風(fēng)險(xiǎn)，所以與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用主要用于空腹血糖控制不佳或者不能使用二甲雙胍的患者。TZD類藥物屬于胰島素增敏劑，它的另一常見不良反應(yīng)是水腫，與胰島素聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)更明顯。并且TZD類藥物的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高過正常上線2.5倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物[4]。

4. 基礎(chǔ)胰島素+格列奈類藥物

基礎(chǔ)胰島素+格列奈類藥物適用于仍具有胰島素分泌功能的空腹及餐后血糖均增高的2型糖尿病患者。格列奈類藥物主要通過刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖。格列奈類藥物的常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用[4]。

5. 基礎(chǔ)胰島素+α-糖苷酶抑制劑

基礎(chǔ)胰島素+α-糖苷酶抑制劑適用于肝腎功能正常，沒有炎癥性腸病及腸梗阻病史的空腹及餐后血糖均升高的2型糖尿病患者。α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分的患者。常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹脹、排氣等。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。聯(lián)合使用α-糖苷酶抑制劑如果發(fā)生低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而使用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差[4]。

6. 基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑

基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑能有效控制血糖，并可減少血糖波動(dòng)而不增加低血糖的發(fā)生。但中國(guó)尚未批準(zhǔn)胰島素與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用，國(guó)外指南推薦在DPP-4抑制劑等口服藥療效不佳時(shí)可與胰島素聯(lián)合使用[9]。DPP-4抑制劑可以通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌[4]。

結(jié) 語(yǔ)

毋庸置疑，在良好的血糖控制與有效降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡是T2DM胰島素治療的理想狀態(tài)。T2DM患者在接受口服降糖藥失效后，及時(shí)啟用基礎(chǔ)胰島素治療是兼顧療效和安全、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療達(dá)標(biāo)的首選之一，也是權(quán)威指南所推薦的治療方案?；A(chǔ)胰島素可與不同機(jī)制的口服降糖藥聯(lián)合使用，應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)，制定個(gè)性化的聯(lián)合用藥方案?；A(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整方案簡(jiǎn)單、方便、安全，在接受基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)應(yīng)積極調(diào)整劑量，并注意密切監(jiān)測(cè)血糖，最終調(diào)整至最佳劑量，實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報(bào)告. http://www.cdschina.org/news_show.jsp?id=705.html, 2011-02-13.

[2] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetesd 2015[J]. Diabetes Care, 2015, 38(Suppl 1): S42-43.

[3] AACE/ACE. Comprehensive diabetes management algorithm 2015[J]. Endocr Pract, 2015, 21(4): 438-447.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6(7): 447-498.

[5] Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes[J]. Clin Ther, 2006, 28(10): 1569-1581.

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