胰島素自身免疫綜合征

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 劉敏 尹士男

尹士男 醫(yī)學(xué)博士，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)糖尿病分會(huì)專業(yè)委員會(huì)委員、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)學(xué)會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)委員、中國(guó)老年學(xué)委員。《國(guó)際糖尿病》、《中國(guó)藥物臨床應(yīng)用及監(jiān)測(cè)》雜志編委，《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》特約編委。2009年《中國(guó)胰島素泵臨床應(yīng)用指南》起草人之一。

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，I A S)又稱自身免疫性低血糖(autoimmunehypoglycemia，AIH)，是由于血中非外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度免疫活性胰島素(immunoreaetive insulin，IRI)和高效價(jià)胰島素自身抗體(insulin autoantibodies，IAA)，從而引起的嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖癥。本病于1970年由日本學(xué)者平田(Hirata)等首次報(bào)道，故又名Hirata病。該病較為罕見，自首次報(bào)道至今，日本、歐美及國(guó)內(nèi)共報(bào)道了400例左右。在國(guó)內(nèi)，對(duì)該病報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道或數(shù)例病例總結(jié)。IAS的臨床特點(diǎn)為自發(fā)性低血糖表現(xiàn)，是導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的重要原因之一，常易混淆于其他原因?qū)е碌牡脱前Y，易造成臨床上誤診和漏診。本文就該病的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療以及預(yù)后等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要概括，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

流行病學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

1. 流行病學(xué)特點(diǎn)

IAS至今全球陸續(xù)報(bào)道約400例，大多數(shù)報(bào)道來自日本。在日本除胰島素瘤和胰外腫瘤外，IAS是引起自發(fā)性低血糖的第3位病因。1970～1996年期間，日本報(bào)道IAS約226例，同期日本以外的東亞國(guó)家報(bào)道10例，非亞洲人群報(bào)道27例[1]。截至2007年9月，日本報(bào)道了380例[2]；截至2009年非亞洲人群報(bào)道58例[3]。國(guó)內(nèi)1985年首次報(bào)道IAS，截至2011年11月累計(jì)報(bào)道81例[4]。IAS患病率尚不清楚，目前為止規(guī)模最大的流行病學(xué)研究是1994年Uchigata等[5]進(jìn)行的有關(guān)IAS的回顧性調(diào)查。該研究顯示日本IAS患者發(fā)病年齡80%在40歲以上，發(fā)病高峰為60～69歲，無性別差異。我國(guó)以及西方非亞裔人群的病例總數(shù)較少。2012年一項(xiàng)報(bào)道[6]回顧性比較了解放軍總醫(yī)院2001年1～9月收治的9例、北京協(xié)和醫(yī)院總結(jié)的1994～2004年國(guó)內(nèi)40例、1970～1992年日本197例以及截至2009年5月報(bào)道的非亞洲人群58例IAS患者資料。結(jié)果顯示，來自解放軍總醫(yī)院的9例中有6例IAS患者年齡在40～72歲，北京協(xié)和醫(yī)院總結(jié)中國(guó)40例患者年齡中位數(shù)為43歲，日本病例中發(fā)病高峰年齡為60～69歲，非亞種人群58例患者中有42例年齡大于40歲，4組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，40歲以上人群更易發(fā)IAS，但更為詳盡的流行病學(xué)特點(diǎn)還需要大樣本的調(diào)查進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，IAS的發(fā)病建立在易感基因遺傳背景的基礎(chǔ)上，并與自身免疫缺陷、服用含巰基的藥物誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IAA等方面有密切關(guān)系。

研究提示，I A S 與人白細(xì)胞抗原(h u m a n leukocyte antigen，HLA)具有高度相關(guān)性。首先，基因型分為多克隆型和單克隆型。日本一項(xiàng)關(guān)于IAS患者的基因型分析顯示，HLA-DR4/DQ3最為多見，其中HLA-DR4包括DRB1*0406、D R B 1*0 4 0 3、D R B 1*0 4 0 7，H L A-D Q 包括DQA1*0301和DQB1*0302，具體見表1[1]。從表1中可分析出日本IAS患者基因型的三個(gè)特點(diǎn)：①DR4是IAS的主要易感基因；②DRB1*0406基因型患者IAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高；③DR4B1鏈中Glu74對(duì)于患者體內(nèi)IAA抗體的形成極為重要，同時(shí)Ser37亦有助于抗體的形成。另一項(xiàng)有關(guān)日本IAS患者HLA相關(guān)基因的篩查顯示，所有患者均攜帶HLA-DRB1*0406等位基因[7,8]，但亦有DRB1*0401及DRB1*0407陽性的個(gè)案報(bào)道[9,10]。我國(guó)僅1例作了相關(guān)基因檢測(cè)為DRB1*0406陽性[11]。這些結(jié)果提示HLA-DRB1*0406可能是IAS發(fā)病的主要遺傳易感基因。

含巰基藥物包括他巴唑、巰甲丙脯酸、谷胱甘肽、丙基巰嘧啶、吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亞胺培南以及卡比馬唑等。多數(shù)學(xué)者[12,13]認(rèn)為，含巰基藥物能夠與胰島素分子的二硫鍵相互作用，使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu)——二硫鍵斷裂，改變了胰島素分子的免疫原型，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IAA。日本的調(diào)查[2]顯示甲巰咪唑(methimazole，MTZ)和Graves病是IAS發(fā)病的主要誘因，除日本之外的東亞10例報(bào)道中，7例有Graves病并服用MTZ。2012年國(guó)內(nèi)回顧性比較研究結(jié)果[6]顯示，國(guó)內(nèi)IAS病例多數(shù)合并有Graves病(6/9～24/40)，且多為服用MTZ后誘發(fā)(6/6～22/24)，少數(shù)(1/9～2/40)合并風(fēng)濕系統(tǒng)疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等；日本病例中43.7%(86/197)曾服用含巰基藥物，22.3%(44/197)合并Graves病并應(yīng)用MTZ；非亞洲人群34.5%(20/58)合并風(fēng)濕或血液系統(tǒng)疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、良性單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤等，5.2%(3/58)合并甲亢，3.4%(2/58)應(yīng)用卡比馬唑。上述結(jié)果提示，自身免疫缺陷和服用含巰基的藥物是IAS的重要誘發(fā)因素。此外，某些非巰基化合物也可能誘發(fā)IAS，如類固醇、D860、α-干擾素及中藥骨刺消增丸[14]等，其發(fā)生機(jī)制還不清楚。

表1 日本IAS患者基因型分析

IAA的出現(xiàn)是IAS發(fā)病的關(guān)鍵，IAA分為多克隆型和單克隆型。研究數(shù)據(jù)包括日本、中國(guó)、韓國(guó)在內(nèi)的東亞地區(qū)以多克隆型為主[1]，非亞洲地區(qū)以單克隆型為主[3]，抗體的異質(zhì)性提示不同人群的IAS存在不同的發(fā)病機(jī)制。IAS患者的IAA不同于外源性胰島素產(chǎn)生的抗體，Scatchard分析法結(jié)果顯示IAS患者的IAA具有低親和力和高結(jié)合容量的特點(diǎn)[15]，這些抗體在血清中與自身胰島素大量結(jié)合。進(jìn)食刺激分泌的胰島素因與IAA結(jié)合，故不能發(fā)揮其生理效應(yīng)，于是血糖顯著升高，進(jìn)一步刺激了胰島β細(xì)胞分泌胰島素，因而血中產(chǎn)生大量與抗體結(jié)合的胰島素。同時(shí)，和IAA的結(jié)合也阻止了胰島素的降解，從而擴(kuò)大了血清胰島素“儲(chǔ)存池”。數(shù)小時(shí)后，患者血糖水平恢復(fù)正常，胰島素分泌減少，游離胰島素的減少使體內(nèi)游離胰島素和IAA結(jié)合的胰島素間的平衡被打破。再加上IAA親和力低，胰島素-IAA復(fù)合物發(fā)生解離，大量游離胰島素釋放入血，顯示出胰島素的生物活性，而此時(shí)血糖已經(jīng)恢復(fù)正常，這種胰島素不按機(jī)體需要釋放則引起低血糖。同時(shí)，由于存在胰島細(xì)胞增生肥大，低血糖對(duì)胰島細(xì)胞分泌胰島素的反饋抑制作用減弱，致使血糖低于正常時(shí)仍有內(nèi)源性胰島素分泌，進(jìn)一步加重低血糖。IAS發(fā)病機(jī)制目前仍有許多環(huán)節(jié)處于未知及假說階段，需要研究進(jìn)一步揭示和證實(shí)。

IAS的臨床特點(diǎn)

1. 臨床表現(xiàn)

患者多以反復(fù)發(fā)生的典型或較嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖就診。發(fā)作時(shí)血糖多低于2.8mmol/L。最初以頭痛、焦慮、饑餓感等副交感神經(jīng)興奮癥狀為主，進(jìn)而血糖降低，表現(xiàn)為出汗、震顫、心悸、乏力、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀。若血糖進(jìn)一步下降，可導(dǎo)致低血糖休克或昏迷。患者常表現(xiàn)為空腹低血糖或餐后反應(yīng)性低血糖。也有一部分患者出現(xiàn)低血糖的時(shí)間不規(guī)律，尤其病程較長(zhǎng)、年齡較大者，可表現(xiàn)為無癥狀性低血糖，以昏迷為首發(fā)癥狀，臨床上較難識(shí)別，誤診率較高。此外，IAS患者常合并有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黑棘皮病等自身免疫性疾病，且大部分患者有服用誘發(fā)IAS的藥物史，這些均為臨床上與其他疾病相鑒別的特點(diǎn)。

2. 輔助檢查

血液中IRI常＞100mU/L，當(dāng)＞1000mU/L時(shí)需高度懷疑IAS；C肽濃度亦升高，但濃度要遠(yuǎn)低于胰島素濃度，即所謂的胰島素和C肽“分離現(xiàn)象”；在從未使用外源性胰島素的情況下，血液中可存在高滴度IAA，表現(xiàn)為低親和力和高結(jié)合容量；對(duì)于應(yīng)用胰島素治療的糖尿病患者，可表現(xiàn)為反復(fù)夜間及凌晨低血糖，餐后表現(xiàn)為正常或較高血糖水平，且停用胰島素?zé)o改善；患者行OGTT時(shí)可以呈糖耐量減低甚至糖尿病和/或誘發(fā)低血糖[15,16]。

IAS的診斷

1. IAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)有典型的自發(fā)性低血糖癥狀。

(2)發(fā)作時(shí)血糖水平＜2.8mmol/L。

(3)盡管從未接受過胰島素治療，但血中存在IAA，且活性增高。

(4)放射免疫法測(cè)血漿總免疫反應(yīng)性胰島素顯著增高。

(5)偶有糖尿病癥狀或尿糖。

(6)病理組織學(xué)上可見到胰腺增生或多型胰島組織，可能與長(zhǎng)期刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素有關(guān)。

(7)排除胰島素瘤及其他原因?qū)е碌牡脱恰?/p>

IAS為自身免疫性疾病，當(dāng)?shù)脱腔颊咴跊]有用過任何胰島素制劑而檢查發(fā)現(xiàn)IAA明顯升高是確診本病的關(guān)鍵之一。而IAA亦可見于外源性胰島素治療前的1型糖尿病、多內(nèi)分泌腺病患者和2%獻(xiàn)血者中，這些人群中自身抗體產(chǎn)生的觸發(fā)因素不明，自身抗體的水平較低，因而無相關(guān)的低血糖癥狀。

2. IAS的鑒別診斷

本病是比較少見的引起低血糖反應(yīng)的疾病，容易誤診和漏診，臨床上需與以下疾病鑒別：

2.1 胰島細(xì)胞瘤 是高胰島素血癥性低血糖最常見的病因，故低血糖患者發(fā)現(xiàn)胰島素水平顯著升高，很容易想到胰島細(xì)胞瘤，文獻(xiàn)中就有少數(shù)患者曾被誤診為胰島素瘤而行手術(shù)探查。主要鑒別點(diǎn)：①胰島素瘤低血糖多發(fā)生于空腹時(shí)，IAS空腹和餐后均可發(fā)生；②除自身免疫性低血糖外，其余原因所致的低血糖，血清胰島素濃度均不會(huì)超過正常的10倍，IAS患者的血清胰島素濃度呈特征性的異常升高，明顯高于胰島素瘤患者，大于1000mU/L時(shí)常提示IAS；③影像學(xué)檢查胰島素瘤常有占位表現(xiàn)，IAS則無占位表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)低血糖發(fā)作而又無胰腺占位性病變時(shí)，一定要考慮到IAS的可能。

2.2 B型胰島素抵抗 也可表現(xiàn)為頑固的低血糖發(fā)作并伴發(fā)自身免疫性疾病。以下幾點(diǎn)可與IAS鑒別：①該病好發(fā)于中年黑人女性；②常伴難以控制的高血糖、嚴(yán)重胰島素抵抗、黑棘皮病和雄性化表現(xiàn)；③低血糖多發(fā)生于空腹時(shí)，餐后低血糖少見；④胰島素升高幅度小于IAS；⑤IAA呈陰性而胰島素受體抗體陽性；⑥治療常需大劑量糖皮質(zhì)激素治療低血糖、大劑量胰島素治療高血糖，且預(yù)后差、死亡率高[3]。

2.3 糖耐量受損或早期糖尿病 IAS在發(fā)作期間，除低血糖外還可出現(xiàn)糖耐量受損，餐后血糖高于正常，出現(xiàn)尿糖，可能被誤診為早期糖尿病。早期糖尿病患者胰島素釋放延遲，可出現(xiàn)類似IAS的遲發(fā)反應(yīng)性低血糖，但胰島素基礎(chǔ)水平不高，C肽水平和胰島素水平相一致，IAA陰性，多有糖尿病家族史，且多有超重或肥胖。IAS患者和早期2型糖尿病、肥胖者的胰島素抵抗不同，前者主要是由于存在胰島素抗體，空腹血糖正常或偏低，甚至可出現(xiàn)低血糖，而后者主要由于外周組織對(duì)胰島素的敏感性降低，空腹胰島素水平一般無IAS如此之高，空腹血糖水平正常或偏高。

2.4 其他 IAS也需與曾接受外源性胰島素治療IAA陽性者鑒別，IAS者的IAA多呈明顯低親和力和高結(jié)合容量[17,18]，外源胰島素所致抗體的滴度相對(duì)較低，隨時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)逐漸下降，有自愈傾向，不會(huì)造成反復(fù)低血糖[6]。

IAS的治療及預(yù)后

IAS患者多數(shù)預(yù)后良好，病程呈自限性經(jīng)過，80%的患者1～3個(gè)月內(nèi)可自行緩解。IAS的一般治療需給予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纖維飲食。有誘因者要首先停用他巴唑、巰丙酰甘氨酸類等含有巰基的藥物。去除誘因后，大多數(shù)患者低血糖發(fā)作會(huì)逐漸減少、減輕，數(shù)月后消失，但再次使用該藥又可誘發(fā)本病，故禁止再次使用此類藥物。患者盡管可能有胰島細(xì)胞增生，但目前不主張手術(shù)治療。低血糖發(fā)作時(shí)應(yīng)對(duì)癥治療，可靜注葡萄糖或肌注胰高血糖素。α-糖苷酶抑制劑能夠抑制葡萄糖吸收，減少對(duì)胰島素分泌的刺激，對(duì)緩解IAS患者餐后低血糖有作用。偶見自然緩解遷延者，可用糖皮質(zhì)激素。IAS對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)敏感，小劑量使用(30mg/d)即可控制病情及加速病情緩解。少數(shù)嚴(yán)重的反復(fù)低血糖昏迷病例需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，必要時(shí)血漿置換治療。

IAS是一種臨床上少見的自身免疫性疾病，現(xiàn)有的研究資料提示與某些遺傳易感基因、藥物以及自身免疫缺陷等因素密切相關(guān)，其完整的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究闡明。由于IAS臨床上少見，其處理措施與其他低血糖癥有很大區(qū)別，因此在臨床工作中遇到低血糖患者尤其是自發(fā)性低血糖患者時(shí)，應(yīng)注意與IAS鑒別，減少誤診和漏診，及時(shí)診斷和處理，減少患者的痛苦和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

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