胰島素自身免疫綜合征

解放軍總醫院第一附屬醫院內分泌科 劉敏 尹士男

尹士男 醫學博士，解放軍總醫院第一附屬醫院內分泌科主任。現任中華醫學會北京分會糖尿病分會專業委員會委員、解放軍醫學會內分泌專業學會委員、中國醫師協會內分泌代謝分會委員、中國老年學委員。《國際糖尿病》、《中國藥物臨床應用及監測》雜志編委，《解放軍醫學雜志》特約編委。2009年《中國胰島素泵臨床應用指南》起草人之一。

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，I A S)又稱自身免疫性低血糖(autoimmunehypoglycemia，AIH)，是由于血中非外源性胰島素誘導產生高濃度免疫活性胰島素(immunoreaetive insulin，IRI)和高效價胰島素自身抗體(insulin autoantibodies，IAA)，從而引起的嚴重的自發性低血糖癥。本病于1970年由日本學者平田(Hirata)等首次報道，故又名Hirata病。該病較為罕見，自首次報道至今，日本、歐美及國內共報道了400例左右。在國內，對該病報道多為個案報道或數例病例總結。IAS的臨床特點為自發性低血糖表現，是導致嚴重低血糖的重要原因之一，常易混淆于其他原因導致的低血糖癥，易造成臨床上誤診和漏診。本文就該病的流行病學特點、發病機制、臨床特點、治療以及預后等方面進行簡要概括，以期加強臨床醫生對該病的認識。

流行病學特點及發病機制

1. 流行病學特點

IAS至今全球陸續報道約400例，大多數報道來自日本。在日本除胰島素瘤和胰外腫瘤外，IAS是引起自發性低血糖的第3位病因。1970～1996年期間，日本報道IAS約226例，同期日本以外的東亞國家報道10例，非亞洲人群報道27例[1]。截至2007年9月，日本報道了380例[2]；截至2009年非亞洲人群報道58例[3]。國內1985年首次報道IAS，截至2011年11月累計報道81例[4]。IAS患病率尚不清楚，目前為止規模最大的流行病學研究是1994年Uchigata等[5]進行的有關IAS的回顧性調查。該研究顯示日本IAS患者發病年齡80%在40歲以上，發病高峰為60～69歲，無性別差異。我國以及西方非亞裔人群的病例總數較少。2012年一項報道[6]回顧性比較了解放軍總醫院2001年1～9月收治的9例、北京協和醫院總結的1994～2004年國內40例、1970～1992年日本197例以及截至2009年5月報道的非亞洲人群58例IAS患者資料。結果顯示，來自解放軍總醫院的9例中有6例IAS患者年齡在40～72歲，北京協和醫院總結中國40例患者年齡中位數為43歲，日本病例中發病高峰年齡為60～69歲，非亞種人群58例患者中有42例年齡大于40歲，4組性別差異無統計學意義。由此可見，40歲以上人群更易發IAS，但更為詳盡的流行病學特點還需要大樣本的調查進一步驗證。

2. 發病機制

目前認為，IAS的發病建立在易感基因遺傳背景的基礎上，并與自身免疫缺陷、服用含巰基的藥物誘發機體產生IAA等方面有密切關系。

研究提示，I A S 與人白細胞抗原(h u m a n leukocyte antigen，HLA)具有高度相關性。首先，基因型分為多克隆型和單克隆型。日本一項關于IAS患者的基因型分析顯示，HLA-DR4/DQ3最為多見，其中HLA-DR4包括DRB1*0406、D R B 1*0 4 0 3、D R B 1*0 4 0 7，H L A-D Q 包括DQA1*0301和DQB1*0302，具體見表1[1]。從表1中可分析出日本IAS患者基因型的三個特點：①DR4是IAS的主要易感基因；②DRB1*0406基因型患者IAS發生風險高；③DR4B1鏈中Glu74對于患者體內IAA抗體的形成極為重要，同時Ser37亦有助于抗體的形成。另一項有關日本IAS患者HLA相關基因的篩查顯示，所有患者均攜帶HLA-DRB1*0406等位基因[7,8]，但亦有DRB1*0401及DRB1*0407陽性的個案報道[9,10]。我國僅1例作了相關基因檢測為DRB1*0406陽性[11]。這些結果提示HLA-DRB1*0406可能是IAS發病的主要遺傳易感基因。

含巰基藥物包括他巴唑、巰甲丙脯酸、谷胱甘肽、丙基巰嘧啶、吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亞胺培南以及卡比馬唑等。多數學者[12,13]認為，含巰基藥物能夠與胰島素分子的二硫鍵相互作用，使內源性胰島素發生變構——二硫鍵斷裂，改變了胰島素分子的免疫原型，從而觸發免疫反應，產生IAA。日本的調查[2]顯示甲巰咪唑(methimazole，MTZ)和Graves病是IAS發病的主要誘因，除日本之外的東亞10例報道中，7例有Graves病并服用MTZ。2012年國內回顧性比較研究結果[6]顯示，國內IAS病例多數合并有Graves病(6/9～24/40)，且多為服用MTZ后誘發(6/6～22/24)，少數(1/9～2/40)合并風濕系統疾病，包括強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病等；日本病例中43.7%(86/197)曾服用含巰基藥物，22.3%(44/197)合并Graves病并應用MTZ；非亞洲人群34.5%(20/58)合并風濕或血液系統疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、良性單克隆丙種球蛋白病、多發性骨髓瘤等，5.2%(3/58)合并甲亢，3.4%(2/58)應用卡比馬唑。上述結果提示，自身免疫缺陷和服用含巰基的藥物是IAS的重要誘發因素。此外，某些非巰基化合物也可能誘發IAS，如類固醇、D860、α-干擾素及中藥骨刺消增丸[14]等，其發生機制還不清楚。

表1 日本IAS患者基因型分析

IAA的出現是IAS發病的關鍵，IAA分為多克隆型和單克隆型。研究數據包括日本、中國、韓國在內的東亞地區以多克隆型為主[1]，非亞洲地區以單克隆型為主[3]，抗體的異質性提示不同人群的IAS存在不同的發病機制。IAS患者的IAA不同于外源性胰島素產生的抗體，Scatchard分析法結果顯示IAS患者的IAA具有低親和力和高結合容量的特點[15]，這些抗體在血清中與自身胰島素大量結合。進食刺激分泌的胰島素因與IAA結合，故不能發揮其生理效應，于是血糖顯著升高，進一步刺激了胰島β細胞分泌胰島素，因而血中產生大量與抗體結合的胰島素。同時，和IAA的結合也阻止了胰島素的降解，從而擴大了血清胰島素“儲存池”。數小時后，患者血糖水平恢復正常，胰島素分泌減少，游離胰島素的減少使體內游離胰島素和IAA結合的胰島素間的平衡被打破。再加上IAA親和力低，胰島素-IAA復合物發生解離，大量游離胰島素釋放入血，顯示出胰島素的生物活性，而此時血糖已經恢復正常，這種胰島素不按機體需要釋放則引起低血糖。同時，由于存在胰島細胞增生肥大，低血糖對胰島細胞分泌胰島素的反饋抑制作用減弱，致使血糖低于正常時仍有內源性胰島素分泌，進一步加重低血糖。IAS發病機制目前仍有許多環節處于未知及假說階段，需要研究進一步揭示和證實。

IAS的臨床特點

1. 臨床表現

患者多以反復發生的典型或較嚴重的自發性低血糖就診。發作時血糖多低于2.8mmol/L。最初以頭痛、焦慮、饑餓感等副交感神經興奮癥狀為主，進而血糖降低，表現為出汗、震顫、心悸、乏力、皮膚蒼白等交感神經興奮癥狀。若血糖進一步下降，可導致低血糖休克或昏迷。患者常表現為空腹低血糖或餐后反應性低血糖。也有一部分患者出現低血糖的時間不規律，尤其病程較長、年齡較大者，可表現為無癥狀性低血糖，以昏迷為首發癥狀，臨床上較難識別，誤診率較高。此外，IAS患者常合并有Graves病、系統性紅斑狼瘡、黑棘皮病等自身免疫性疾病，且大部分患者有服用誘發IAS的藥物史，這些均為臨床上與其他疾病相鑒別的特點。

2. 輔助檢查

血液中IRI常＞100mU/L，當＞1000mU/L時需高度懷疑IAS；C肽濃度亦升高，但濃度要遠低于胰島素濃度，即所謂的胰島素和C肽“分離現象”；在從未使用外源性胰島素的情況下，血液中可存在高滴度IAA，表現為低親和力和高結合容量；對于應用胰島素治療的糖尿病患者，可表現為反復夜間及凌晨低血糖，餐后表現為正常或較高血糖水平，且停用胰島素無改善；患者行OGTT時可以呈糖耐量減低甚至糖尿病和/或誘發低血糖[15,16]。

IAS的診斷

1. IAS的診斷標準

(1)有典型的自發性低血糖癥狀。

(2)發作時血糖水平＜2.8mmol/L。

(3)盡管從未接受過胰島素治療，但血中存在IAA，且活性增高。

(4)放射免疫法測血漿總免疫反應性胰島素顯著增高。

(5)偶有糖尿病癥狀或尿糖。

(6)病理組織學上可見到胰腺增生或多型胰島組織，可能與長期刺激胰島β細胞分泌胰島素有關。

(7)排除胰島素瘤及其他原因導致的低血糖。

IAS為自身免疫性疾病，當低血糖患者在沒有用過任何胰島素制劑而檢查發現IAA明顯升高是確診本病的關鍵之一。而IAA亦可見于外源性胰島素治療前的1型糖尿病、多內分泌腺病患者和2%獻血者中，這些人群中自身抗體產生的觸發因素不明，自身抗體的水平較低，因而無相關的低血糖癥狀。

2. IAS的鑒別診斷

本病是比較少見的引起低血糖反應的疾病，容易誤診和漏診，臨床上需與以下疾病鑒別：

2.1 胰島細胞瘤 是高胰島素血癥性低血糖最常見的病因，故低血糖患者發現胰島素水平顯著升高，很容易想到胰島細胞瘤，文獻中就有少數患者曾被誤診為胰島素瘤而行手術探查。主要鑒別點：①胰島素瘤低血糖多發生于空腹時，IAS空腹和餐后均可發生；②除自身免疫性低血糖外，其余原因所致的低血糖，血清胰島素濃度均不會超過正常的10倍，IAS患者的血清胰島素濃度呈特征性的異常升高，明顯高于胰島素瘤患者，大于1000mU/L時常提示IAS；③影像學檢查胰島素瘤常有占位表現，IAS則無占位表現。當患者出現反復低血糖發作而又無胰腺占位性病變時，一定要考慮到IAS的可能。

2.2 B型胰島素抵抗 也可表現為頑固的低血糖發作并伴發自身免疫性疾病。以下幾點可與IAS鑒別：①該病好發于中年黑人女性；②常伴難以控制的高血糖、嚴重胰島素抵抗、黑棘皮病和雄性化表現；③低血糖多發生于空腹時，餐后低血糖少見；④胰島素升高幅度小于IAS；⑤IAA呈陰性而胰島素受體抗體陽性；⑥治療常需大劑量糖皮質激素治療低血糖、大劑量胰島素治療高血糖，且預后差、死亡率高[3]。

2.3 糖耐量受損或早期糖尿病 IAS在發作期間，除低血糖外還可出現糖耐量受損，餐后血糖高于正常，出現尿糖，可能被誤診為早期糖尿病。早期糖尿病患者胰島素釋放延遲，可出現類似IAS的遲發反應性低血糖，但胰島素基礎水平不高，C肽水平和胰島素水平相一致，IAA陰性，多有糖尿病家族史，且多有超重或肥胖。IAS患者和早期2型糖尿病、肥胖者的胰島素抵抗不同，前者主要是由于存在胰島素抗體，空腹血糖正常或偏低，甚至可出現低血糖，而后者主要由于外周組織對胰島素的敏感性降低，空腹胰島素水平一般無IAS如此之高，空腹血糖水平正常或偏高。

2.4 其他 IAS也需與曾接受外源性胰島素治療IAA陽性者鑒別，IAS者的IAA多呈明顯低親和力和高結合容量[17,18]，外源胰島素所致抗體的滴度相對較低，隨時間延長會逐漸下降，有自愈傾向，不會造成反復低血糖[6]。

IAS的治療及預后

IAS患者多數預后良好，病程呈自限性經過，80%的患者1～3個月內可自行緩解。IAS的一般治療需給予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纖維飲食。有誘因者要首先停用他巴唑、巰丙酰甘氨酸類等含有巰基的藥物。去除誘因后，大多數患者低血糖發作會逐漸減少、減輕，數月后消失，但再次使用該藥又可誘發本病，故禁止再次使用此類藥物。患者盡管可能有胰島細胞增生，但目前不主張手術治療。低血糖發作時應對癥治療，可靜注葡萄糖或肌注胰高血糖素。α-糖苷酶抑制劑能夠抑制葡萄糖吸收，減少對胰島素分泌的刺激，對緩解IAS患者餐后低血糖有作用。偶見自然緩解遷延者，可用糖皮質激素。IAS對糖皮質激素反應敏感，小劑量使用(30mg/d)即可控制病情及加速病情緩解。少數嚴重的反復低血糖昏迷病例需應用糖皮質激素、免疫抑制劑，必要時血漿置換治療。

IAS是一種臨床上少見的自身免疫性疾病，現有的研究資料提示與某些遺傳易感基因、藥物以及自身免疫缺陷等因素密切相關，其完整的發病機制還有待進一步研究闡明。由于IAS臨床上少見，其處理措施與其他低血糖癥有很大區別，因此在臨床工作中遇到低血糖患者尤其是自發性低血糖患者時，應注意與IAS鑒別，減少誤診和漏診，及時診斷和處理，減少患者的痛苦和死亡風險。

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