藿香正氣雙相膠囊中微型軟膠囊成型工藝研究

★ 張小紅 錢星文 羅曉健 (1.廣東省食品藥品職業技術學校 廣州51066;.東方藥林藥業有限公司 廣州51066;.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心 南昌0006))

中藥揮發油由于自身性質的不穩定性，故以提取揮發油入藥的制劑往往存在不穩定性;而將揮發性成分包裹后制成軟膠囊，由于受外界環境影響小，而能保證其性質穩定性。與其他劑型相比，軟膠囊劑具有較好的物理穩定性和較高的生物利用度，同時密封性好，含量準確等優點。故本實驗將藿香正氣處方中的揮發油制成軟膠囊。由于本品為軟膠囊和微丸填充于同一硬膠囊中而制成的雙相膠囊，故軟膠囊的體積要求比較小，而傳統的壓制法所制得軟膠囊相對偏大，故本研究選用滴制法進行制備。

1 實驗材料

1.1 試藥與試劑 羥丙基甲基纖維素(藥用級，河南博愛新開源制藥有限公司);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-k30，藥用級，河南博愛新開源制藥有限公司);甘油(藥用級，廣東汕頭市西隴化工廠);明膠(藥用級，天津市天達凈化材料精細化工廠);微晶纖維素(藥用級，山東聊城阿華制藥有限公司);乙腈(色譜純)，甲醇(色譜純)，CH3COOK、硫酸、K2CO3、NaBr、NaCl、KCl均為分析純。

1.2 儀器 RE系列旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠);Sartorius MA45水分測定儀(北京賽多利斯儀器系統有限公司);OPD-8型噴霧干燥機(上海大川原干燥設備有限公司);RDW-P型全自動無縫軟滴丸機(北京東方慧神科技有限公司);HLY-10型快速攪拌制粒機(上海天祥健臺制藥機械有限公司);FL-5型沸騰制粒機(上海華發制藥機械成套發展公司);BZJ-360M型包衣造粒機(北京長征天民高科技有限公司);超聲波清洗器(上海必能信超聲有限公司);DZF-1B型真空干燥箱(上海躍進醫療儀器廠);OLYMPUS CX31型顯微鏡(日本OLYMPUS);SX-40掃描電子顯微鏡(HITACHI);METTLERAE 2400電子天平(瑞士);Agilent 1100高效液相色譜儀(美國)。

2 方法與結果

2.1 影響軟膠囊崩解的因素考察 從文獻查詢［1-2］了解到，軟膠囊放置一段時間以后會出現崩解時間延緩等問題。所以針對軟膠囊崩解問題從膠皮的處方、膠皮的含水量以及溫度進行考察，研究三者對軟膠囊崩解的影響。

2.1.1 膠皮處方考察 通過文獻查詢［3］，甘油的量是決定膠囊質量好壞的關鍵。現確定明膠:水的比例，改變甘油的比例，膠皮處方組成見表1。

試驗方法:將配置好的處方，用大豆油作為內容物制成軟膠囊，在室溫下放置20天，進行崩解試驗，試驗結果見圖1。結果可知，處方4的崩解時間最短，所以在膠皮的處方組成為明膠:甘油∶水=1∶0.8∶2。

表1 明膠、甘油、水三者比例關系

圖1 處方因素對軟膠囊崩解的影響考察

圖2 溫度對軟膠囊崩解考察

圖3 膠皮含水量對軟膠囊崩解的影響

2.1.2 溫度對軟膠囊崩解的影響 取處方4所得軟膠囊在相對濕度50%，溫度25℃、30℃、37℃、40℃、43℃、50℃、60℃的條件下分別放置10天，進行崩解試驗，試驗結果見圖2。結果可知，溫度在37℃以下時，溫度對軟膠囊的崩解沒有多大影響，溫度在37℃～40℃之間，軟膠囊的崩解明顯的減慢。究其原因可能是由于在37℃～40℃之間存在一個臨界溫度點，使得明膠中原本存在的三層螺旋結構中的膠原膠束發生變化，即明膠鏈上的羧基和相鄰鏈上的氨基發生縮合反應，引起明膠的自身交聯，其結構發生改變，從而使軟膠囊變得難以溶解［4］。

2.1.3 軟膠囊膠皮含水量對膠囊崩解的影響。按處方4，制備軟膠囊，在溫度25℃下進行干燥，在不同的時間取樣，進行崩解試驗，同時測定膠皮中含水量，試驗結果見圖3。

從圖3中可知，當明膠含水量為18.5%左右時，軟膠囊崩解最慢，當水分在11.9%～18.5%之間時，水分含量與軟膠囊的崩解時間接近于正比，在水分小于9.1%時水分含量對軟膠囊的崩解影響不大。當水分超過18.5%時，水分含量與軟膠囊崩解時間接近于反比。這可能與軟膠囊膜含水量與囊膜的氧穿透能力成正比，氧穿透能力的增加導致明膠的老化［5］。所以在進行軟膠囊的干燥時，要使膠皮的含水量在9.1%以下。

2.2 軟膠囊中大豆油加入量的確定 根據RDWP型全自動無縫軟滴丸機的功能，最小制得軟膠囊內容物體積為25μL。中試十個處方提取的揮發油的量約為11.5mL，需要制成10 000粒軟膠囊，需加入大豆油238.5mL，即揮發油:大豆油=1∶27.3(體積比)。

2.3 RDW-P型全自動無縫軟滴丸機工藝參數的確定 運用RDW-P型全自動無縫軟滴丸機進行軟膠囊的成型時，軟膠囊裝量是由藥液泵變頻調速頻率決定的，軟膠囊成型后是否圓整主要由冷卻液的溫度所決定的，其他參數如上膠桶溫控制在75℃，藥液溫度一般是常溫，所以不給于加熱，本試驗就軟膠囊成型的主要因素進行考察。

2.3.1 藥液泵變頻調速頻率的確定 軟膠囊的裝量是由藥液泵變頻調速器的頻率所控制的，通過調節頻率的大小，可以制備不同裝量的軟膠囊，冷卻液的溫度為11℃，上膠桶溫為75℃，藥液常溫，試驗結果見表2。結果顯示當藥液泵變頻調速頻率為9HZ時，所得到的軟膠囊裝量為23.0mg(油的密度為0.92g/mL)，軟膠囊的內容物體積為25μL。

表2 藥液泵變頻調速頻率與軟膠囊裝量的關系

表3 冷卻液溫度對軟膠囊成型性的影響

2.3.2 冷卻液溫度的考察 冷卻液的溫度是軟膠囊圓整度好壞的關鍵，本實驗選擇液體石蠟作為冷卻液，通過觀察不同溫度下軟膠囊成型性的好壞，確定冷卻液的溫度，將藥液泵變頻調速頻率設定為9HZ，上膠桶溫為75℃，藥液常溫，試驗結果見表3。結果顯示當冷去液的溫度在13℃時，所制備的軟膠囊容易變形，溫度在11℃和8℃時，所制得的軟膠囊圓整，考慮到冷卻液的溫度越低所耗能源越多，所以將冷卻液的溫度定為11℃。

2.3.3 軟膠囊清洗條件 在進行軟膠囊的清洗是用的是乙醇進行清洗，目的是洗去軟膠囊表面的液體石蠟，同時使軟膠囊保持一定的硬度，有利于軟膠囊的干燥和保持軟膠囊的形態。本試驗用不同濃度的乙醇進行清洗，以軟膠囊表面特征為指標，試驗結果見表4。結果顯示用不同濃度的乙醇對軟膠囊進行清洗時，軟膠囊會發生不同的變化，從試驗結果可知用95%的乙醇效果最好。

表4 不同濃度的乙醇清洗對軟膠囊的影響

表5 軟膠囊干燥時間與膠皮含水量的關系

2.3.4 軟膠囊干燥時間考察 從溫度和膠皮含水量對軟膠囊崩解的影響可知，溫度影響軟膠囊的崩解時間，結合軟膠囊機對操作環境的要求，干燥溫度定為20℃，相對濕度定為40%;以含水量為指標，在不同的干燥時間取樣，測定膠皮中的水分含量，以此來推斷軟膠囊的干燥時間，試驗結果見表5。結果顯示在溫度為20℃，相對濕度定為40%時，干燥16小時后，軟膠囊的水分為7.1%，滿足軟膠囊對水分的要求，所以軟膠囊的干燥條件定為20℃、相對濕度為40%干燥16小時。

2.4 軟膠囊的成型工藝 在揮發油中加入27.3倍的大豆油，采用RDW-P型全自動無縫軟滴丸機在20℃、相對濕度為40%環境下，冷卻液的溫度控制為11℃，桶溫為75℃，藥液常溫，藥液泵變頻調速頻率設定為9HZ，將揮發油滴制成軟膠囊;用95%的乙醇進行清洗，干燥16小時，取出，備用。

3 討論

微丸具有生物利用度高，局部刺激小;吸收一般不受胃排空的影響;可以較好的藥物穩定性，掩蓋不良味道;具有良好的流動性，不易破碎等眾多有點，所以將處方中提取的固型物制成微丸，利于裝膠囊。

因中藥提取浸膏具有很強的吸濕性，會對制劑的成型帶來很大的麻煩。在進行微丸的成型時，包衣造粒機的微丸成型部位與外界環境是相通的，所以外界環境直接影響微丸的成型。本課題經過考察真空干燥粉與噴霧干燥粉對微丸的成型的影響，選擇吸濕性較差的真空干燥粉，然后通過考察真空干燥粉的臨界相對濕度，以此依據來控制環境的穩定和濕度。

［1］黃敏，等。軟膠囊劑穩定性研究進展［J］.中國醫藥工業雜志2000，31(3):137-140.

［2］彭智聰，等.軟膠囊劑有待解決問題的探討［J］.湖北中醫雜志，2004，26(4):49-50.

［3］唐星，等.明膠軟膠囊囊殼處方因素對囊殼溶解性能的影響［J］.中國藥學雜志，1999，34(1):28-30.

［4］Hakata T，sata H，Watanabe Y，etal.Effect of storage temperature on The physicochemical prorerties of soft gelatin capsules［J］.Chempharm Bull，1994，42(7):1 494-1 500.

［5］Hom FS.Factor saffecting capsules shell dissolution rate［J］.JParm.Sci，1973，62(6):1 001.