乳腺癌新輔助化療療效與雌、孕激素受體表達的變化

包 剛

(貴州醫科大學附院 乳腺外科，貴州 貴陽 550004)

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康［1］。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，其發生發展與激素受體的表達密切相關。雌激素受體(Estrogen receptor，ER)和孕激素受體(Progesterone receptor，PR)的表達對乳腺癌內分泌治療的療效預測和預后判斷有重要意義［1］。目前新輔助化療在乳腺癌的綜合治療中具有重要作用，新輔助化療具有降低腫瘤分期，提高可手術率和保乳手術率等優點，但新輔助化療對乳腺癌ER 和PR 表達的影響仍有待深入研究［2］。本研究通過檢測新輔助化療前后ER 和PR 表達情況，初步探討新輔助化療對乳腺癌ER、PR 表達的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

2011 年1 月～2013 年12 月在乳腺外科行新輔助化療且資料完整乳腺癌初治女性患者123例，臨床分期為ⅡA ～ⅢC(AJCC 臨床病理分期，第七版)，年齡35 ～70 歲，中位年齡54 歲。浸潤性導管癌78 例，浸潤性小葉癌35 例，其他類型10 例。

1.2 方法

新輔助化療方案及手術治療EC 方案:表阿霉素100 mg/m2，靜脈推注，第1 天;環膦酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，1 d 為化療一周期，間隔21 d行下一周期治療。所有患者均在新輔助化療4周期結束后第14 天行新輔助化療療效評價，同時行乳腺癌改良根治術或保留乳房的乳腺癌根治術。

1.3 觀察指標

(1)療效評價:采用實體瘤療效評價標準［3］:所有目標病灶消失定義為完全緩解(CR)，目標病灶最大直徑與最大垂直徑的乘積縮小在50%以上為部分緩解(PR)，目標病灶最大直徑與最大垂直徑的乘積增加在25%以上或出現新病灶為疾病進展(PD)，病灶長徑之和縮小但未達PR 或增加但未達PD 為病穩定(SD)，原發腫瘤部位及區域淋巴結未見癌細胞殘留或僅存原位癌成分為病理完全緩解(pCR);(2)乳腺癌ER 和PR 表達:所有患者在行新輔助化療前均行定向真空輔助空芯針穿刺獲取足量病灶組織，新輔助化療4周期后行手術治療時取腫瘤組織，新輔助化療前后所取組織均行常規病理診斷及免疫組織化學檢測ER、PR 表達;新輔助化療前用定向真空輔助空芯針取癌灶組織活檢，患者取平臥位，根據病變部位，選取穿刺點，常規消毒，2%利多卡因局部浸潤麻醉，選擇規格11G 空芯針，在穿刺點處取一約0.5 cm 長切口，穿刺操作者一手固定穿刺點皮膚，一手將空芯針刺入腫塊內，B 超介導證實穿刺針位于腫塊內，啟動旋切裝置完成組織切割，獲取長條形標本5 ～6 條，新輔助化療四周期后手術治療時取腫瘤組織;ER 和PR 檢測方法及結果判定，采用免疫組化Powervision 兩步法檢測，ER、PR 抗體為美國Zymed 公司產品。以細胞核呈清晰棕色著色為陽性，根據美國臨床腫瘤協會(ASCO)判斷標準［4］，進行結果判讀，并根據陽性細胞數分為4 級:陽性細胞數＜1%為(－)，1%～25%為(+)，26% ～50%為(+ +)，＞50%為(+++)。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用例數或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征與新輔助化療療效

123 例乳腺癌患者中，新輔助化療四周期療效評價是臨床有效(CR+PR)患者105 例(85.4%)，其中，CR 35 例(28.5%)，PR 70 例(56.9%)，SD 18 例(14.6%)，術后證實病理完全緩解5 例(4.1%)。臨床病理特征中的年齡、淋巴結狀態、臨床分期與新輔助化療療效無明顯關系(P ＞0.05)，而腫瘤大小、ER 及PR 狀態與新輔助化療療效有一定關系(P ＜0.05)，腫瘤越大、ER 及PR陰性患者、新輔助化療療效較好。見表1。

表1 初治新輔助化療乳腺癌患者臨床病理特征及治療效果Tab.1 Clinical pathological features and curative effect of neoadjuvant chemotherapy of breast cancer patients

2.2 ER 和PR 表達

新輔助化療后獲得病理完全緩解5 例，無法行免疫組化檢查，故118 例參與評價。結果顯示ER 新輔助化療前陽性表達率低于化療后，差異有統計學意義(P ＜0.05)，其中術后47 例ER 表達增強，23 例ER 表達減弱，術后由陰性變為陽性18 例，由陽性變為陰性5 例。PR 新輔助化療前陽性表達率59.3%(70/118)與化療后陽性表達率60.2%(71/118)比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，其中術后15 例表達增強，8 例表達減弱，術后由陰性變為陽性28 例，由陽性變為陰性15 例。見表2。

2.3 新輔助化療前后ER 和PR 表達與臨床病理特征的關系

ER 和PR 陽性表達在＜50 歲組、腫瘤大小、淋巴結狀態及臨床分期組間比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，僅ER 陽性表達在≥50 歲組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表2 乳腺癌患者新輔助化療前后ER 及PR 表達Tab.2 The expression of ER and PR in breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy

表3 新輔助化療前后ER 和PR 變化與病理特征的關系Tab.3 The relationship between the changes of ER，PR expression before and after neoadjuvant chemotherapy and clinical pathological features

3 討論

乳腺癌是一種全身性異質性疾病，是激素依賴性腫瘤，乳腺癌的生長依賴雌激素和(或)孕激素，并受其調控;早期即可發生遠處微轉移，因此，乳腺癌多采用局部治療與全身治療相結合的綜合治療模式［5］。新輔助化療是指對非轉移性的乳腺惡性腫瘤，在局部治療前進行的全身性、系統性的細胞毒性治療。現已越來越廣泛應用于乳腺癌患者。新輔助化療有利于消除全身微小轉移灶，縮小腫瘤，降低分期，提高保乳手術的機會，還使部分不能手術的病人轉變為可手術。乳腺癌雌、孕激素受體是乳腺癌預后因子，同時可以對內分泌治療進行預測。因此了解乳腺癌組織中ER、PR 的表達極為重要［2］。

本研究結果表明，ER 及PR 狀態與新輔助化療療效具有相關性(P ＜0.05)，ER 及PR 陰性患者，新輔助化療療效較好，與文獻報道一致［6－9］。但本研究病理學完全緩解率較低，可能與本研究病例數相對較少，本研究新輔助化療方案主要為蒽環類，沒有加入其他化療藥物或內分泌藥物或靶向藥物及本研究的化療方案周期為4 個周期有關。本研究結果還發現，部分ER 陽性患者在新輔助化療后表現為表達增強，部分由陰性變為陽性;在PR中也有此類表現;可能是新輔助化療藥物的療效的影響，研究發現含有紫杉醇的化療方案可能逆轉激素受體表達，從而獲得更多激素受體陽性病例;也可能是標本取樣不同所致，與新輔助化療無關［2，6－10］。提示在新輔助化療后部分患者激素受體表達發生變化，其對內分泌治療的指導應空芯針穿刺活檢標本為準還是以術后標本為準，尚無定論，需待進一步的研究。鑒于ER、PR 對于內分泌治療療效預測和乳腺癌患者預后判斷有重要意義，建議新輔助化療后重新檢測ER、PR 的表達。

總之，ER 和PR 狀態與新輔助化療療效可能有相關性，且可受新輔助化療影響而發生變化;因為部分病人在新輔助化療后，獲得病理完全緩解，術后無法對病灶進行定性和各項免疫組化指標的測定，提示在新輔助化療前一定要獲得組織學上的病理診斷，同時測定各項免疫組化指標，利于指導術后的進一步的綜合治療和判斷患者的預后。新輔助化療影響ER 和PR 表達的內在機制尚需深入研究。

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