細胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向

摘要：腫瘤學(xué)研究在癌基因論指引下取得了迅猛進展，然而癌癥卻日益成為人類第一殺手。究其原因，并非由于技術(shù)落后，而是研究方向有問題。20世紀(jì)50年代，Warburg曾對癌潛伏期進行過開創(chuàng)性的探索提出了腫瘤起源的代謝觀到了70年代，癌基因論興起，研究重點轉(zhuǎn)到了成癌細胞，成為該研究領(lǐng)域的主流。分子腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展深入揭示了癌癥的本質(zhì)，同時也暴露出癌基因論的癌本位視角錯位問題。人人都攜帶癌基因的宿命觀點并不符合進化論自然選擇原理近期意外發(fā)現(xiàn)，促細胞凋亡的抑腫瘤因子卻促進了腫痛發(fā)生結(jié)合細胞凋亡前期和腫瘤存在某些共性，以及生長因子既抑癌叉促癌的雙刃行為，引出了關(guān)于癌潛伏期本質(zhì)的發(fā)育生物學(xué)觀一細胞凋亡轉(zhuǎn)向假說結(jié)論是如果把主要研究資源，在分子腫瘤學(xué)成就基礎(chǔ)上，重新配置到潛伏期的探索，便可能形成有效防治策略：當(dāng)癌細胞尚處于癌前體階段，便提前將其診斷和處理。

關(guān)鍵詞：細胞凋亡；腫瘤發(fā)生；Warburg效應(yīng)；癌基因

中圖分類號：Q784文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1007-7847（2015）01-0001-05

Transformation of Apoptotic Pathway：Development-Biological Concept of Tumor Formation

XIAO Jing-ping

（College of Life Sciences，South China Agricultural University，Guangzhou510642，Guangdong，China）

Abstract：Oncology directed by oncogene regime has been progressing rapidly，yet cancers have been becoming the first place killers of human beings.It is not technology backward but the direction of research that contributes to such a paradox.In 1950s，Otto Warburg carried out pioneer works about the latency period of cancer from the stand point of metabolism，discovering the well known aerobie glycolysis.Since the establishment of oncogene regime in 1970s，the emphasis of research has been turned to blown cancers.The rapid development of molecular oncology has explained in depth the standard point of view of this regime，resulting in an concept of fatalism that everybody bears on cogenes，contradicting to the evolution principle of natural selection.Recent discoveries that some apoptosis promoting factors，or the tumorsuppressors，promoted tumor formation，taking to get her with some featuress hared by bothearly apoptosis and tumorigenesis，and two-faced nature（promoting both apoptosis and on cogenesis）of certaing rowth factors，led to an ewconcep to the latencyperiod of cancetrans form ation of apoptotic pathway in to on cogenesis.It is concluded that if the majorresea rchresources could be redistributed to the exploration of latency period on the basis of the achievement of molecular oncology.an effective strategy of cure and prevention might be developed so that malignant cancers could be effectively detected and treated while they still are cancer precursors.

Keywords：apoptosis；oncogenesis；Warburgeffect；oncogene

當(dāng)今在腫瘤學(xué)領(lǐng)域里，癌基因理論研究迅猛發(fā)展，各類信息呈爆炸式累積。然而，反觀臨床方面，癌癥卻日益增長為人類的頭號殺手。我們認為，形成這種嚴(yán)峻局面的原因主要不在先進的分子水平的技術(shù)層而上。而是指導(dǎo)癌癥研究的方向出了問題。為此，首先檢討了癌基因論的得失；然后重溫了Warburg關(guān)于癌潛伏期的開創(chuàng)性研究；接下來討論了基于發(fā)育生物學(xué)的細胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向假說（下文簡稱凋亡轉(zhuǎn)向apoptosis transformation）及其實驗依據(jù)；最后，提出關(guān)于在代謝論和癌基因論成就的基礎(chǔ)上，將主要研究資源重新配置到癌潛伏期的建議。

1癌基因論

1.1癌基因論的貢獻和矛盾

20世紀(jì)70年代，隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展。在癌細胞中發(fā)現(xiàn)了基因變異。在這個突破性的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)下，以原癌基因（prooncogene）為基石的癌基因論建立了起來，成為發(fā)展分子腫瘤學(xué)的里程碑[1]。概括來說。癌基因論有兩大貢獻：

1）在分子水平上深入揭示了癌細胞的本質(zhì)。癌基因論的成熟概念認為，癌是一種基因病，由體細胞突變引發(fā)而無序增長的單細胞克隆所構(gòu)成，值得注意的是，這種體細胞突變是隨機地發(fā)生在整個基因組內(nèi)的只有在偶然情況下，突變發(fā)生在一系列而不只是單個有關(guān)基因時，DNA受損細胞才可能逐漸發(fā)展成癌[2]，因此，并不存在單一的致癌基因變異（cancer causing alteration），而只有一系列的涉癌基因變異（cancer contributing alteration）。由此可見，從一個DNA受損細胞蛻變?yōu)榘┑母怕蕦嶋H上是較低的。這就是為何估計癌變會有一個長達十幾年，乃至數(shù)十年漫長潛伏期[3、4]。這是一個重大的理論上的突破，給人們帶來了從分子水平上早期診斷，以及通過細胞操作根治癌癥的期望。在臨床上也出現(xiàn)了一些高科技治療方法

2）在分子水平上推動了發(fā)育生物學(xué)的發(fā)展。事實上，許多在發(fā)育上的重要生長因子，首先是作為癌基因被發(fā)現(xiàn)的。例如，首批定性為抑癌因子的p53。最初被認為是癌基因。后續(xù)的實驗才發(fā)現(xiàn)。當(dāng)初合成供試p53的cDNA，其模板mRNA是從腫瘤細胞中提取的[3]。另外，同為首批定性為抑癌因子的Rb其最初被發(fā)現(xiàn)時也認為是癌基因[3]。另一個有意思的例子則是cMyc的行為。這個眾所周知的癌基因，后來證明它的發(fā)育生物學(xué)功能是促進細胞分裂，而且在DNA受損細胞修復(fù)失敗后，立即擴增促進p53依賴的細胞凋亡途徑。它的促癌功能只有在p53或抗細胞凋亡因子，如Bim，失效時，才會表現(xiàn)出來[4]。

1.2發(fā)育生物學(xué)上的視角錯位

這里所謂的視角錯位，指的是癌本位觀點。即：在觀察腫瘤發(fā)生時，單從癌體而不是從整體出發(fā)；在分析理解累積的信息時，只從癌細胞而不是從腫瘤發(fā)育的全過程著眼。癌本位視角在研究方向上的偏差，主要表現(xiàn)在以下兩個方面：

1）不符合系統(tǒng)發(fā)育學(xué)，也就是進化論的原理。眾所周知，腫瘤發(fā)生是高度分化細胞朝著低分化胚性細胞的退化過程。然而進化論的基本法則是物競天擇，適者生存。因此人們不禁要問，在嚴(yán)酷的自然選擇壓力下進化生存過來的高等動物。其基因組中為何會出現(xiàn)導(dǎo)致細胞退化，并可能威脅生命的原癌基因？其實，大量事實已經(jīng)證明，所謂原癌基因無一不是細胞高度分化所必須的生長調(diào)節(jié)基因。由于在癌細胞中發(fā)現(xiàn)了它們的偶然性變異。便倒過來將它們稱之為原癌基因（甚至癌基因），無疑是出于癌本位視角。這種錯位阻礙了對癌癥起源的深入探索，并在人們心理上造成極大危害，產(chǎn)生了某種宿命的恐癌癥。如前所述。即便是某個調(diào)節(jié)基因偶然發(fā)生了變異使細胞進入癌潛伏期，但要蛻變?yōu)榘┘毎行杞?jīng)歷一系列基因變異，其概率是不高的，而且即便是漫長的潛伏期也始終是處于良性狀態(tài)。并不可怕。癌癥之所以成為第一殺手。主要是人們把主要的研究資源投入到了癌細胞出現(xiàn)以后，令研究者競相去發(fā)現(xiàn)新的所謂癌基因，以致等到難以對付的癌細胞形成后，才去研究其治療方法。盡管這樣做也是十分必要的。卻給了一系列調(diào)節(jié)基因的涉癌變異以充分的時問，錯過了容易防治的，漫長的良性潛伏階段。

2）對大量分子信息缺乏發(fā)育生物學(xué)的整合。癌基因論已從初始的“一種原癌基因誘發(fā)一種癌”發(fā)展為“致癌變異（alteration）通過階聯(lián)式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signaling cascade）傳導(dǎo)致癌信息”：再進一步發(fā)展為“諸多涉癌變異途徑形成了線路網(wǎng)絡(luò)（Circuit network），通過彼此之間對話確定癌變結(jié)果[3]。這是腫瘤學(xué)的重大發(fā)展。然而問題是，致癌信息累積越來越多，網(wǎng)絡(luò)也越來越復(fù)雜，而研究者面對這種局面已經(jīng)顯得有些束手無策了。借用Weinberg的形象的表述，研究者幾乎被淹沒在難以消化的海量信息之中了[3]。這表明，如果不跳出分子水平，就無法深入理解分子信息的整體意義。如同生態(tài)學(xué)，在了解不同類型植物群落內(nèi)物種間的關(guān)系后，還需將不同群落整合起來，才能發(fā)現(xiàn)從分化的巖石表而形成的低等植物物群落，逐步發(fā)展為雨林群落頂級社會（climax）的原理——植物演替規(guī)律（plant succession）。同理，任何高等動物的生長發(fā)育也都是分階段進行的，細胞癌變也不例外。通過漫長的潛伏期的不同階段，癌體的出現(xiàn)便是這個過程的頂級、癌基因論雖然在頂級成癌階段獲得了大量突破性信息，但是如果放棄了潛伏期的研究，便無法真正理解諸多信息對癌細胞起源的意義，對成癌階段的理解也是有限的。不幸的是。Warburg對潛伏期的開創(chuàng)性研究方向已完全被癌基因論所取代？一提起這位大師，人們就從有氧糖酵解一詞的字面上認為他的貢獻是，發(fā)現(xiàn)了癌細胞在有氧條件下卻運行糖酵解途徑其實，這并非是他的原意。

2重溫Warburg對癌潛伏期的開創(chuàng)性研究

1956年。Warburg在SCIECE上發(fā)表了一篇題為《On the Origin of Cancer Cells》（《論癌細胞的起源》）的著名論文[5]。他在概括了有關(guān)研究后，得出了一個開創(chuàng)性的結(jié)論：癌細胞的漫長潛伏期，在代謝上是受損傷的有氧呼吸（aerobic respiration）途徑被無氧發(fā)酵（anerobic fermentation）途徑逐步取代的過程、習(xí)慣上被稱為aerobic glycolysis（有氧糖酵解）?，F(xiàn)在這個詞已被廣泛理解為癌細胞在充分的有氧環(huán)境下卻運行糖酵解途徑，并認作癌細胞的代謝標(biāo)志：這雖然并不算錯，卻偏離了Warburg對癌癥潛伏期的開創(chuàng)性研究。重溫這篇經(jīng)典論文的價值，可概括它有以下幾層意義。

1）癌潛伏期有兩個階段：第一階段是，機體細胞的有氧呼吸途徑受到不可逆轉(zhuǎn)的脅迫性損傷；第二階段是，受傷細胞在長期生存競爭中，其中一部分因能量匱乏而消亡。另一部分則因發(fā)酵途徑的增長彌補了能量損失而生存下來。他給予此潛伏期的代謝特征一個腫瘤學(xué)術(shù)語——有氧糖酵解，并定義為，受脅迫傷害的有氧呼吸和增長的替補無氧發(fā)酵相互作用的過程。

2）由于發(fā)酵是低等生物的呼吸途徑，它促進高度分化的細胞退化為低等生物細胞形態(tài)，也就是自由生長的癌細膽：有氧呼吸受損細胞的癌變速度取決于其發(fā)酵代謝增長的速度，這正是老鼠的癌變速度快于人類的原因。事實上，癌細胞的發(fā)酵呼吸值非常接近野生繁殖的酵母菌Torula。

3）多數(shù)癌細胞潛伏期都存在一個“休眠癌（sleeping cancer）”階段。它們在形態(tài)上接近于癌細胞，但發(fā)酵速率尚未完全補償ATP的損失，是最容易接受治療的時期，可以把這個狀態(tài)理解為癌前體（cancer precursor）。

4）Warburg強調(diào)，細胞癌變過程的有氧發(fā)酵是毋容置疑的。因此，只有理解了有氧呼吸為何受損，以及大量增長的發(fā)酵從何而來。我們才能了解癌細胞的起源。任何對生命過程的解釋如果能還原為物理和化學(xué)過程，這種解釋就是不可替代的。因此，他認為任何致癌劑的突變?nèi)绻荒芾斫馄浯x機理，就只是一句“空話”而已。顯然。彼時的Warburg尚未領(lǐng)會到分子生物學(xué)的威力。他的這番道理現(xiàn)在應(yīng)該倒過來說：如果沒有分子生物學(xué)的深入研究，他的有氧糖酵解之謎是無法揭露的?，F(xiàn)在已經(jīng)充分證明，生長因子p53的一個重要功能是調(diào)控呼吸鏈和糖酵解的運行。它的突變正是Warburg效應(yīng)的分子機制[6、7]。

盡管癌基因論的發(fā)展已徹底淡化了Warburg關(guān)于癌潛伏期的研究，然而分子腫瘤學(xué)的蓬勃發(fā)展卻將其重新引進研究者的視野：因為人們不僅逐漸意識到所謂癌基因不過是生長調(diào)節(jié)基因的偶然性涉癌變異，而且還進一步發(fā)現(xiàn)所渭的癌基因和抑癌基因大都具有雙刃性（two face function）：既能促進細胞凋亡，又可在不同條件下促進腫瘤發(fā)生。然而究竟是什么條件使得這些因子的抑癌功能轉(zhuǎn)向為促癌呢？這個問題引導(dǎo)研究者重新思考細胞癌變的早期，也就是潛伏期的特征，并且啟發(fā)他們用發(fā)育生物學(xué)觀點去整合代謝和分子的廣泛信息。

3細胞凋亡轉(zhuǎn)向（apoptosis transformation）假說

基于對細胞凋亡與腫瘤發(fā)生的關(guān)系分析，我們于2009年在本刊上提出了一個關(guān)于腫瘤發(fā)生的細胞凋亡轉(zhuǎn)向假說[8]。認為腫瘤并非源于所謂原癌基因變異產(chǎn)生的癌基因，而是由于細胞凋亡途徑前期發(fā)生了導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)向的變異。這個看似匪夷所思的推測，卻在各個層次陸續(xù)找到了重要支持。

3.1形態(tài)發(fā)生的證據(jù)

細胞凋亡與腫瘤發(fā)生都源于不能修復(fù)的DNA受損細胞癌基因論的一個基本原理是：由抑癌基因產(chǎn)物所引發(fā)的細胞凋亡和致癌基因誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。是兩個完全相互拮抗的途徑，細胞凋亡功能的抑制是腫瘤發(fā)生的必要條件。然而這個原理卻屢屢被腫瘤學(xué)各個層次發(fā)現(xiàn)的矛盾事實所動搖。主要表現(xiàn)在腫瘤發(fā)生與細胞凋亡前期有諸多相似之處。必須特別強調(diào)的是，盡管凋亡途徑與腫瘤發(fā)生均源于DNA受損細胞。但對受損細胞的命運來說，兩者完全不是等價的選項。細胞凋亡是保證高度分化動物正常發(fā)育必要的本能。沒有細胞凋亡機制，就不可能有高度分化的高等動物。因為，及時清除那些基因組不正常的細胞，保護機體細胞DNA的完整性并按照其藍圖增殖和分化，對高等動物的正常生長發(fā)育是不可或缺的。因此。一旦DNA修復(fù)失敗，受傷害細胞就會立即啟動細胞凋亡途徑，令反常細胞自盡。至于腫瘤發(fā)生，則只是偶然性的病變過程：只有在凋亡途徑初期，某些調(diào)控因子，主要是既能促凋亡又能促癌變的雙刃因子，偶然發(fā)生了涉癌變異，阻擋了凋亡過程的繼續(xù)發(fā)展，方有可能發(fā)生癌變。這便是細胞凋亡轉(zhuǎn)向假說提出的基本依據(jù)。

3.2代謝類型的證據(jù)

細胞凋亡和癌變細胞線粒體內(nèi)均出現(xiàn)不同程度的Ca2+離子超載和氧化磷酸化功能受阻。有趣的是，細胞凋亡是一個消耗ATP的途徑。在呼吸鏈的細胞色素C被剝離，有氧呼吸受阻后，其ATP只能依靠糖酵解供應(yīng)[9、10]。顯然，這很類似腫瘤發(fā)生過程的Warburg效應(yīng)：其實早在60年前。Warburg就曾強調(diào)，如果細胞的呼吸代謝受到強烈的破壞而被殺死，就不可能發(fā)生被有氧糖酵解驅(qū)動的細胞癌變。只有在細胞的有氧呼吸受到一定程度的傷害但不致死時，才可能運行有氧糖酵解[5]。由于當(dāng)時尚不知細胞凋亡一事。Warburg將有氧糖酵解現(xiàn)象歸因于細胞外環(huán)境較弱的脅迫強度。其實。從細胞內(nèi)環(huán)境來看，有氧呼吸受到強傷害而致死，更可能是細胞凋亡效應(yīng)，而不致死的有氧呼吸傷害，則發(fā)生在因前期細胞凋亡途徑發(fā)生了轉(zhuǎn)向。得以幸存的線粒體之中。

3.3分子腫瘤學(xué)的證據(jù)

2011年。Chen等在一個關(guān)于CD95的實驗中，意外地發(fā)現(xiàn)這個眾所周知的促細胞凋亡的抑腫瘤因子，卻促進了腫瘤發(fā)生[11]。無獨有偶，緊接著Tang也發(fā)現(xiàn)另一個抑腫瘤因子，p53也有同樣的反常行為[12]。對這種與傳統(tǒng)基因論完全矛盾的現(xiàn)象，細胞凋亡轉(zhuǎn)向假說卻能給以預(yù)測。這表明，這些意外發(fā)現(xiàn)并非偶然性個案，而是有其機理基礎(chǔ)的事件：它反過來也支持了凋亡轉(zhuǎn)向假說二這種似非而是觀象（paraclox），它的分子基礎(chǔ)乃是不斷發(fā)現(xiàn)的，既促細胞凋亡又促癌變的雙刃生長因子。眾所周知的，cMyc[4]、p53[13]、APC（adenomatous polyposiscoli）[14、15]、EGFR（epidermal grouthfactor receptor）[16]等等，都具有這種雙刃性：我們推測，癌潛伏期基本上就是p53一類雙刃因子從啟動細胞凋亡到發(fā)生突變轉(zhuǎn)而促進癌變的過程。這是個長期復(fù)雜且有反復(fù)的過程。受一系列雙刃囚子變異的調(diào)控?，F(xiàn)僅選幾個常見的雙刃因子。對它們作為細胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向樞紐可能的作用方式，進行簡要的歸納，并示于圖1。1）發(fā)生凋亡途徑轉(zhuǎn)向的關(guān)鍵是防止氧化磷酸化已經(jīng)受損的線粒體破碎，以阻止凋亡程序的繼續(xù)發(fā)展。線粒體的命運決定于其下游中來自同一家族的促凋亡因子Bax等和抑凋亡因子Bcl-2等的相互作用[5、7]；2）當(dāng)DNA受損細胞的修復(fù)失敗后，cMyc便擴增，并激活依賴p53的凋亡途徑（圖1a），正常情況下。APC增進線粒體膜的通透性，釋放促凋亡因子，使線粒體解體和凋亡程序繼續(xù)進行（圖1b），3）然而，在偶然情況下，APC基因被截短，此變異體便反過來促進Bcl-2的抑凋亡功能。阻止了線粒體的解體[14、15]；另一方面，擴增的cMyc雖可激活依賴p53的凋亡途徑，但在凋亡途徑受阻后，又可反過來束縛住促凋亡因子Bax的作用，協(xié)同APC變異體阻止線粒體的解體，并使處于細胞凋亡前期的細胞（pro-apoptotic cell）存活下來并恢復(fù)增殖（圖1c）[1、4]，產(chǎn)生異常的克隆群體.自此，前期細胞凋亡途徑便轉(zhuǎn)向進入了漫長的癌潛伏期；4）最終，促凋亡基因p53發(fā)生了點突變，成為促癌因子[14]，自此，癌細胞的出現(xiàn)便只是個累積必要的致癌變異所需的時間問題了。

應(yīng)該指出，細胞凋亡轉(zhuǎn)向是個多因子參與的復(fù)雜過程，不止一種作用方式。以上方式是根據(jù)常見因子的行為所做的某種推測性的歸納。只是提出一個值得進一步實驗研究的課題

4結(jié)束語

綜上所述，我們初步得出以下結(jié)論：

1）當(dāng)今腫瘤防治之憂不在先進的技術(shù)層面。而在研究方向。由癌基因論推動的分子腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展，反過來卻暴露出癌本位視角的錯位問題。回顧從代謝觀發(fā)展到癌基因論的歷史，現(xiàn)在站到了必須用發(fā)育生物學(xué)原理整合兩者的成就的起點上了。研究重點也應(yīng)從潛伏期到成癌期又回到深層次的潛伏期。

2）初步認為，癌潛伏期是DNA受損細胞蛻變?yōu)榘┣绑w的漫長過程。其實質(zhì)在發(fā)育生物學(xué)上是細胞凋亡途徑轉(zhuǎn)向。在代謝上則是有氧糖酵解。由于能同時調(diào)控此二過程，多功能因子p53的行為是潛伏期發(fā)展的決定因素。p53的累積和下游途徑由于分別受到cMyc、APC、EGFR等雙刃因子變異的控制?？闪頓NA受損細胞得以生存并進行克隆增殖。其中個別細胞的p53基因突變，使之不可逆轉(zhuǎn)地通向惡性腫瘤。此后，癌細胞的蛻變只是累積足夠的致癌變異和ATP補償所需的時間問題了。這是個隨機的，或快或慢的過程。不過，以上討論還只是從大量累積的信息中可以粗略窺見的，潛伏期的某種可能的分子作用力方式。并不排除由CD95[12]、Wnt[14]和HIF[17]等所誘導(dǎo)的，其他凋亡途徑轉(zhuǎn)向方式。

3）毋庸置疑，成癌細胞的治療研究必須堅持，但是應(yīng)把資源主要投在長期的、良性的潛伏期的研究上來。這樣，就有希望發(fā)展出某種新防治策略，當(dāng)威脅生命的癌癥尚處于潛伏期癌前體階段，就進行診斷和處理，

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