中信國健：行走單抗江湖

中國的單抗市場既充滿想像力，又存在著巨大的不確定性。一方面，單抗藥物已成為生物藥中增長最快的細(xì)分領(lǐng)域，預(yù)計(jì)到2015年，全球單抗藥物的銷售額有望達(dá)到980億美元左右。但另一方面，國內(nèi)單抗市場有些“后知后覺”。目前，我國共有19個(gè)單抗類產(chǎn)品上市，其中進(jìn)口產(chǎn)品11個(gè)，國內(nèi)產(chǎn)品8個(gè)。國內(nèi)單抗藥物的市場規(guī)模僅有幾十億元，而產(chǎn)品主要集中于腫瘤和風(fēng)濕免疫性疾病，所有單抗藥物都不在2009年版《國家醫(yī)療保險(xiǎn)目錄》之內(nèi)。

如果把國內(nèi)單抗藥物市場比做江湖，這里的機(jī)會和危險(xiǎn)并存。秩序還沒有完全建立，所有的規(guī)則都在摸索中。誰走在前面，誰就有可能掌握話語權(quán)；誰都有機(jī)會，誰也都可能出局。但最終，要靠實(shí)力說話。

作為先行者，在市場上摸爬了13年的上海中信國健藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“中信國健”）擁有兩個(gè)上市品種，但這已經(jīng)是所有國內(nèi)從事單抗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)中最多的。2014年，其當(dāng)家產(chǎn)品，上市10年的益賽普進(jìn)入10億元俱樂部。其200人的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、十幾個(gè)在研品種，3個(gè)即將上市品種，以及3萬升的生產(chǎn)規(guī)模也讓業(yè)界艷羨不已。

拓荒者的先機(jī)

中信國健一直扮演著拓荒牛的角色。在2002年其成立之初，國內(nèi)只有兩家企業(yè)有人源化單抗產(chǎn)品，其中之一就是中信國健，另一家是與古巴合作的百泰生物。

2005年，中信國健的益賽普上市，成為國內(nèi)風(fēng)濕病治療領(lǐng)域的首個(gè)單抗藥物。

“益賽普剛上市時(shí)，中國的臨床醫(yī)生對單抗產(chǎn)品更多地是抱著最后一試的態(tài)度。”中信國健總裁王俊林表示。可以說，中國單抗市場，是中信國健培育起來的。

兩年以后，治療風(fēng)濕類疾病的進(jìn)口單抗類產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入國內(nèi)市場。2007年，西安楊森的類克在國內(nèi)上市；2010年，雅培的修美樂和輝瑞的恩利也相繼登陸國內(nèi)市場。這3個(gè)產(chǎn)品目前是全球銷售前十位的藥品，2014年其全球的銷售額分別達(dá)到92億美元、125億美元和85億美元。

不過，在中國市場，上述3個(gè)產(chǎn)品在22個(gè)城市樣本醫(yī)院的銷售數(shù)字卻是1.12億、2500萬元和2800萬元。而憑借市場先機(jī)、口碑積累與價(jià)格優(yōu)勢，益賽普已經(jīng)累積了30億元的銷售額，并保持了65%的市場占有率。

如今，國內(nèi)單抗藥物市場可謂群雄并起。一方面是進(jìn)口產(chǎn)品大舉進(jìn)入；另一方面，國內(nèi)除了專注單抗研發(fā)的百泰生物、上海賽金等之外，也有很多大型的傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)紛紛涉足。2009年，復(fù)星醫(yī)藥成立子公司復(fù)宏漢霖，專門從事抗體藥物研發(fā)；2010年，麗珠集團(tuán)組建單抗藥物平臺；而海正藥業(yè)、先聲藥業(yè)、哈藥集團(tuán)等均有在研單抗產(chǎn)品。目前，復(fù)宏漢霖、華蘭生物、麗珠集團(tuán)均有1個(gè)產(chǎn)品獲批進(jìn)入臨床研究階段；海正藥業(yè)除了安柏諾進(jìn)展較快，完成Ⅲ期臨床研究，還有兩個(gè)單抗產(chǎn)品于2014年獲得臨床研究批文。

此時(shí)，先手顯得非常重要。

王俊林介紹說，目前，中信國健是國內(nèi)唯一有兩個(gè)上市單抗產(chǎn)品的企業(yè)，分別為主治風(fēng)濕類疾病的益賽普和主治抗移植排斥反應(yīng)的健尼哌。此外，還有3個(gè)即將上市的品種，其治療乳腺癌的單抗藥物賽普汀已于2014年拿到生產(chǎn)批文。而治療淋巴瘤的健妥昔、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的益來瑞已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床研究。

生產(chǎn)規(guī)模更是中信國健保持優(yōu)勢的底氣所在。除了擁有3條750升、2條3000升反應(yīng)器外，中信國健耗時(shí)5年。投入7億多元，建立了6條5000升（合計(jì)3萬升）的反應(yīng)器。目前已完成廠房和設(shè)備建設(shè)，預(yù)計(jì)2016年可以投入使用。

依照國際標(biāo)準(zhǔn)，3千升以上企業(yè)才可以進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)，而3萬升的規(guī)模相當(dāng)于國際上中等水平的生物制藥企業(yè)的水準(zhǔn)，在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平。

“5年內(nèi)，很難有企業(yè)達(dá)到此規(guī)模。”王俊林表示。“這也代表工藝技術(shù)的水平，因?yàn)樯a(chǎn)規(guī)模越大，對技術(shù)的要求就越高。”

做大的蛋糕

其實(shí)，現(xiàn)在王俊林的苦惱不是如何與國內(nèi)外的同類產(chǎn)品競爭，而是生物制劑療法如何與傳統(tǒng)藥物療法競爭。

“這需要國內(nèi)治療理念與觀念的改變。”

以風(fēng)濕治療領(lǐng)域?yàn)槔瑖鴥?nèi)1000多萬患者，只有7%～8%的患者會使用生物制劑，而國外常規(guī)可達(dá)到30%。這意味著，在醫(yī)生教育和市場培育方面，中信國健依然還有很多工作要做。

據(jù)資料顯示，1997年，全球抗體藥物銷售額僅為3.1億美元，同期全球藥品銷售額為3028億美元，前者的市場份額僅為后者的千分之一；而2012年，全球抗體藥物市場規(guī)模已達(dá)570億美元，同期全球藥品銷售額為8561億美元，抗體藥物占同期全球藥品市場份額的6.7%。王俊林表示，國內(nèi)單抗藥物市場潛力巨大毋庸置疑，他希望有更多企業(yè)一起來共同做大這個(gè)市場蛋糕。

不過，國內(nèi)單抗領(lǐng)域形成的重復(fù)研發(fā)、扎堆仿制問題也是王俊林一直以來的擔(dān)憂。大多數(shù)企業(yè)集中仿制全球銷售排名前幾位的產(chǎn)品，原創(chuàng)產(chǎn)品比較少。而與化學(xué)仿制藥相比，生物仿制藥對企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)實(shí)力、投入力度要求較高，進(jìn)入生物仿制藥市場門檻較高。生物仿制藥不是專利藥的復(fù)制物，而是生物類似藥，目前各國醫(yī)藥監(jiān)管當(dāng)局對生物仿制藥的審批程序仍處于逐步完善的階段，這給生物仿制藥審批帶來了不確定性。目前，國內(nèi)生物仿制藥獲批上市都是按照新藥審批流程嚴(yán)格進(jìn)行的。益賽普在海外其他國家注冊上市時(shí)，還開展了與原研藥恩利的臨床頭對頭對比試驗(yàn)研究，證實(shí)等效。王俊林表示，益賽普在海內(nèi)外10年臨床實(shí)踐證明，越來越多的風(fēng)濕病患者長期受益。

此外，國內(nèi)生物藥產(chǎn)業(yè)化的水平尤其是大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)、純化、工藝的關(guān)鍵技術(shù)已逐漸達(dá)到國際水平，但早期原創(chuàng)研發(fā)與國際水平依然有較大差距。整個(gè)行業(yè)的問題也是中信國健面對的挑戰(zhàn)。中信國健首席科學(xué)官吳辰冰介紹說，中信國健的戰(zhàn)略布局，其重心已經(jīng)逐漸向創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域轉(zhuǎn)移。將50%的精力用于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尋找新的藥物靶點(diǎn)，或已知靶點(diǎn)中療效更優(yōu)的藥物的創(chuàng)制上。

同時(shí)，中信國健也確立了兩個(gè)新藥開發(fā)的重要領(lǐng)域。一方面，將繼續(xù)深耕風(fēng)濕類疾病治療領(lǐng)域。中信國健將針對兩種類型產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)。一類是和益賽普的作用機(jī)理互補(bǔ)的產(chǎn)品，以便為不同發(fā)病階段的患者帶來更多選擇；一類就是益賽普第二代產(chǎn)品的開發(fā)。另一方面，中信國健將重點(diǎn)投入腫瘤治療領(lǐng)域。側(cè)重于乳腺癌、淋巴瘤，在肺癌、胃癌等腫瘤領(lǐng)域也有延伸。

海外市場自然也在中信國健的視野當(dāng)中。2006年，益賽普在哥倫比亞上市，中信國健也因此成為國內(nèi)首家出口單抗類藥物的企業(yè)。

當(dāng)然，想將企業(yè)的生物仿制藥打入歐美等發(fā)達(dá)市場，中信國健也面臨不小挑戰(zhàn)。國內(nèi)企業(yè)與跨國藥企在規(guī)模上、研發(fā)水平上依然有較大的差距。且歐美市場準(zhǔn)入要求通常比較高，投入較大。王俊林表示，中信國健走出去的目標(biāo)首選均為發(fā)展中國家，同時(shí)積極開拓歐美發(fā)達(dá)國家市場。

據(jù)王俊林介紹，中信國健的生產(chǎn)線均是按照歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)和建造。這為其日后通過歐盟、美國GMP認(rèn)證奠定了基礎(chǔ)。目前，益賽普已經(jīng)在7個(gè)國家進(jìn)行銷售。