海馬CA1區神經細胞凋亡的調控機制

【摘 要】細胞凋亡是一種由基因控制的細胞自主性死亡，此過程涉及一系列基因調控過程。當代許多的外源性或內源性刺激都有機會造成機體失去穩定性，如引發記憶力下降、腦部疾病、腫瘤等。本文從多方面來介紹海馬CA1區細胞凋亡的過程。

【關鍵詞】細胞凋亡；基因調控；caspase家族

細胞凋亡是真核細胞在生理或病理條件下接受到某種信號的刺激，啟動其自身的遺傳機制，通過內源性DNA內切酶的激動而發生自動化死亡的過程。目前研究證實海馬CA1區神經元參與對空間信息的初級編碼和加工， 并為未來行為決策提供有效信息， 而且海馬對信息的加工是通過局部神經網絡進行， 時間編碼可能是海馬信息加工的重要方式之一。

1.海馬CA1區細胞凋亡有以下形態學和生物化學特征

光鏡下實驗表明海馬區神經細胞凋亡會出現細胞皺縮、胞核呈藍黑色核膜下染色質聚集和凋亡小體[1]。凋亡小體最后被吞噬細胞吞噬，整個過程沒有炎癥反應。核染色質濃縮，沿著核膜排列，DNA裂解為180～200bp的片斷，其電泳時呈特征性的梯形改變。

2.海馬CA1區神經細胞凋亡的過程

2.1海馬CA1區細胞凋亡的基因調控

當機體受到外界或內在某些刺激時，機體內的細胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調控中啟動。這些調控基因包括Bcl-2基因家族，p53、ice基因家族和即早基因（immediate early gene，IEG）等。Bcl-2基因家族有15種之多，Bcl-2和Bcl-xl主要分布在線粒體膜與細胞質中，具有拮抗細胞凋亡的作用；而Bcl-xl、Bax、Bad、Bag 1、Bak和Bid則分布于細胞質中，具有促進細胞凋亡的作用[2]。p53基因控制細胞周期和DNA修復，介導細胞凋亡。目前研究較多的c-fos和c-jun基因，其相應表達的蛋白在腦缺血后可被迅速誘導達到高峰，它們對細胞內外的各種刺激和DNA損傷作出反應，表達增加。c-jun和c-fos編碼蛋白組成異源二聚體，稱為AP 1，AP 1是一個重要的轉錄因子，結合于DNA上可誘導細胞凋亡。

2.2線粒體途徑及調控

Zamzami等報道膜通透性轉換孔（PT）的孔位位于線粒體內外膜間，是一種由蛋白質組成的復合體。通過實驗證明，細胞凋亡時，PT孔開放，并且促進PT孔開放的物質可誘導細胞凋亡，而抑制PT孔開放的物質可阻止細胞凋亡。

此外，線粒體跨膜電位改變與Caspase家族也有關系。迄今為止，Caspase家族已有15種，其中Caspase-1和11主要負責白介素前體的活化，不直接參與凋亡信號的傳遞；Caspase-2，-8，-9，-10，-11主要負責對執行者得前體進行切割，從而產生有活性的執行者；Caspase-3，-6，-7主要負責切割細胞核內、細胞質中的結構蛋白和調節蛋白。

2.3內質網信號途徑及調控

內質網是細胞內蛋白質合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。內質網對細胞凋亡的作用的作用表現在兩個方面：一是內質網對Ca2+的調控，二是凋亡酶在內質網上的激活，Ca2+是真核細胞內重要的信號轉導因子，它的動態平衡在細胞正常生理活動中起著很重要的作用。因此，作為細胞內重要的鈣庫，內質網對胞質中Ca2+濃度的精確調控可細胞凋亡的發生[3]。很多文獻指出，細胞在凋亡早期會出現胞質內Ca2+濃度迅速持續的升高，這種濃度升高來源于細胞外Ca2+的內流及胞內鈣庫的鈣釋放，相對高濃度的Ca2+可以激活胞質中的鈣依賴性蛋白酶，又可以作用于線粒體，影響其通透性和膜電位的改變，從而促進凋亡。

2.4海馬CA1區細胞凋亡的死亡受體途徑及調控

胞外的死亡信號可通過死亡受體轉入細胞內。死亡受體是一類跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體基因家族成員[4-5]。其細胞外有一段富含半胱氨酸的區域，胞質區有一同源的氨基酸殘基組成的結構，有蛋白水解功能，稱為“死亡區域”。目前至少發現有五種死亡受體在細胞凋亡信號傳導中發揮作用。其中最典型的死亡受體有CD95（Fas或Apo1）和TNFR1（p55或CD120a）。CD95與Fas配體結合后迅速誘導Fas陽性細胞凋亡。Fas與Fas相關的死亡結構域蛋白（FADD）和Caspase-8組合形成復合體，可抑制FasL誘導的細胞凋亡。

3.海馬CA1區神經細胞凋亡與一些疾病

海馬CA1區神經元參與對空間信息的初級編碼和加工， 部分位置細胞的放電對未來目標定向性行為具有預測作用。在空間工作記憶過程中， 神經元放電之間的相關性、同步性加強， 相位編碼是海馬進行信息加工的重要方式之一，同時在學習和記憶中起著重要的作用。若海馬CA1區神經元受到某些外界或內界的刺激，機體內的細胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調控中啟動，隨著凋亡數量的增加，可能出現空間記憶力下降、老年癡呆等。

總而言之，細胞凋亡與人類的健康密切相關，研究好細胞凋亡機制能幫助我們找到治療各種目前還很難找到對付方法的疾病。目前很多的藥物的開發都在應用細胞凋亡的機理，試圖找到新的治療方法。

【參考文獻】

[1]胡野，凌志強，單小云編著.細胞凋亡的分子醫學，北京：軍事醫學科學出版社，2002.7.

[2]DanialNN，Korsmeyer S J.Cell death：critical control points[J].Cell， 2004，116：205.

[3]范如英（綜述）馬力，李世榮（審校）.細胞凋亡的研究進展第三軍醫大學學報，1999（第21卷）（08）.

[4]方成，陳鈞輝.細胞凋亡與癌癥治療，中國生化藥物雜志，2000（06）（第21卷）.

[5]劉京梅，金伯泉.腫瘤壞死因子受體超家族成員死亡受體在病毒感染中的作用[J].免疫學雜志，2005，21（3）：4.