婦科腫瘤術(shù)后并發(fā)靜脈血栓栓塞的形成機制及治療研究進(jìn)展

摘要：靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指在靜脈管腔內(nèi)血液中纖維蛋白原凝集形成栓子，致使血管部分或全部堵塞的一類疾病，包括肺血栓栓塞癥（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）。VTE具有高發(fā)病率和高致死率，同時也是婦科腫瘤的常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，婦科腫瘤及其術(shù)后引發(fā)的VTE形成病因是多因素的，在臨床上，對其做到早診斷、早預(yù)防和及時治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文通過對婦科腫瘤術(shù)后并發(fā)VTE的形成機制、高危因素及防治措施作了系統(tǒng)的闡述，為今后更好的防治VTE的形成與發(fā)展提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：婦科腫瘤；靜脈血栓栓塞；形成機制；治療

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺動脈栓塞（PE）[1]。DVT和PTE實質(zhì)上為一種疾病過程在不同部位、不同階段的變現(xiàn)。VTE具有高發(fā)病率和高致死率，同時也是婦科腫瘤的常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，因此臨床醫(yī)生對VTE患者進(jìn)行早期及時準(zhǔn)確地診斷和規(guī)范化治療具有重要的臨床意義。婦科腫瘤尤其是惡性腫瘤，由于其解剖位置的特殊性及治療等因素，更增加了其發(fā)生下肢深靜脈血栓（LDVT）的危險性。現(xiàn)對于婦科腫瘤術(shù)后并發(fā)VTE的機制、高危因素及其防治措施進(jìn)行簡述如下。

1發(fā)病機制

1.1解剖因素 盆腔靜脈缺乏靜脈外鞘，使得其彈性減低，盆腔的中小靜脈只在它進(jìn)入大靜脈前才有瓣膜，且超過1/3的經(jīng)產(chǎn)婦還常有瓣膜功能不全。盆腔靜脈穿行在盆腔疏松的結(jié)締組織之中，受壓后易擴張，加之盆腔靜脈內(nèi)血流緩慢，易發(fā)生血流瘀滯甚至逆流[2]。一般左側(cè)血栓較右側(cè)常見，主要是因為左下肢靜脈回流途徑較右側(cè)長而曲折[3]。

1.2腫瘤因素

1.2.1高凝狀態(tài) 腫瘤細(xì)胞可以直接激活凝血系統(tǒng)，誘導(dǎo)促凝因子產(chǎn)生，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的抗凝活性。腫瘤細(xì)胞的促凝活性（PCA）物質(zhì)主要包括：釋放組織因子（TF）和產(chǎn)生癌促凝物質(zhì)。TF是分子量約47KD的跨膜糖蛋白，是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的始動因子，通過與凝血因子Ⅶa結(jié)合形成復(fù)合物TF-VIIa ，激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，從而啟動內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)[4]。此外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）-1β能增加內(nèi)皮細(xì)胞合成纖溶酶原激活物抑制劑（PAI），同時還通過中和、降解血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用減弱或消失，這些因素均可導(dǎo)致血液高凝[5]。

另外惡性腫瘤患者血漿中抗凝血酶Ⅲ及抗凝系統(tǒng)的重要輔因子蛋白S、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白水平均明顯下降，這使機體抗凝作用降低。

1.2.2血管壁損傷 首先，腫瘤浸潤或直接侵犯血管腔。其次，多數(shù)惡性腫瘤患者存在的機體缺氧狀態(tài)。此外，腫塊壓迫、手術(shù)和介入治療器械對血管壁產(chǎn)生直接損傷。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞還可分泌一種血管通透因子（VPF），使微血管通透性增加，導(dǎo)致血管外纖維蛋白原和血漿凝血蛋白的沉積，它們在腫瘤細(xì)胞促凝物質(zhì)的作用下可以很快凝固。

1.2.3血流淤滯狀態(tài) 婦科腫瘤本身及腫大的淋巴結(jié)易侵犯鄰近的盆腔靜脈，并對靜脈壓力造成影響，引起血流緩慢及渦流形成。另外，腫瘤患者長期臥床或患者懼怕疼痛而不活動，從而使血液中活化的凝血因子清除減緩，內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，血小板活化聚集，血液黏滯度增加，易于靜脈血栓的形成。

1.3手術(shù)因素 婦科腫瘤的手術(shù)時間長、切除范圍大，這些特點是VTE形成的重要危險因素之一。①術(shù)前禁食、多次灌腸而補液不足，易導(dǎo)致脫水及血液濃縮。②手術(shù)范圍大，需進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃的惡性腫瘤患者，易損傷血管壁及其周圍支持組織，可啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；經(jīng)陰道手術(shù)及腹腔鏡輔助陰式手術(shù)，患者取膀胱截石位，下肢靜脈受壓回流不暢，術(shù)后發(fā)生靜脈壁損傷。③麻醉時間長，麻醉時靜脈壁平滑肌松弛，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受到牽拉，暴露膠原纖維導(dǎo)致術(shù)后易發(fā)生VTE。④術(shù)后使用腹帶加壓、腹脹、尿潴留以及長時間半坐臥位，均可影響下肢靜脈回流。⑤對嚴(yán)重貧血及術(shù)中出血較多的患者常需輸入庫存血，庫存血中所含顆粒和細(xì)胞碎片較多，粘稠度較高。

1.4放化療因素 放療可能改變盆腔組織的結(jié)構(gòu)，引起血流緩慢、血供欠佳；也可致血管破裂，并有致炎作用；Schreiber等[6]報道了放療引起的腋靜脈和鎖骨下靜脈栓塞的病例，這可能與放療直接損傷血管內(nèi)皮有關(guān)，或放療導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞促凝炎性細(xì)胞因子的釋放。此外，化療藥物對血管壁產(chǎn)生一定的損傷。相關(guān)機制包括使促凝蛋白水平升高，抗凝蛋白水平下降，纖溶抑制，血小板活化增加，中性粒細(xì)胞粘附作用增強，蛋白W途徑抑制，腫瘤細(xì)胞溶解釋放促凝物質(zhì)及細(xì)胞因子等。造成血栓前狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成。

1.5其他危險因素 根據(jù)2011年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的高危因素還包括：①年齡：一項在美國進(jìn)行了25年的DVT前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，DVT的年發(fā)病率會隨年齡增高而遞增[7]；②腫瘤的分期：越晚期的腫瘤并發(fā)VTE的風(fēng)險越高[8]；③外源性的雌、孕激素以及紅細(xì)胞刺激藥物可增加血栓的風(fēng)險[9]；④醫(yī)源性靜脈穿刺以及置管對血管壁的損傷；⑤合并有嚴(yán)重感染、充血性心衰、呼吸衰竭等重癥；⑥肥胖（特別是BMI>35Kg/m2者）、吸煙等；⑦實驗室指標(biāo)：血紅蛋白>100g/L，以及化療前血小板數(shù)>300×109/L、白細(xì)胞數(shù)>11×109/L；纖維蛋白酶升高（≥61l nmol/L）亦可增加VTE發(fā)病風(fēng)險[10]。⑧研究表明，ABO 血型與VTE 之間存在相關(guān)性，VTE 患者中非 O型血人群患病率顯著高于 O 型[11]。

2預(yù)防和治療

2.1預(yù)防措施 NCCN指南建議所有成年癌癥住院患者在無禁忌證的情況下接受預(yù)防性抗凝治療[12]；同時建議行腹腔或盆腔手術(shù)的惡性腫瘤患者尤其是有既往靜脈血栓史、麻醉時間>2h、臥床時間>4d、腫瘤晚期和年齡>60歲之一的高危因素，在出院后應(yīng)予不少于4w的預(yù)防性抗凝治療。術(shù)前、術(shù)后均預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物可明顯減少DVT的發(fā)病率及死亡率。

行手術(shù)治療的婦科惡性腫瘤患者，在術(shù)前了解患者全身出凝血功能狀況，既往家族史，口服避孕藥史，有無嚴(yán)重感染，慢性靜脈機能不全等。灌腸后應(yīng)及時補充水、電解質(zhì)；術(shù)中操作時應(yīng)輕巧細(xì)致，盡量減少組織損傷及出血；術(shù)后應(yīng)囑患者抬高床尾，經(jīng)常主動或被動地屈趾、踝、膝關(guān)節(jié)，鼓勵患者多翻身及早下床活動。

2.2治療 一旦確診DVT，囑急性期（7d內(nèi)）患者絕對臥床休息，抬高患肢30°，膝關(guān)節(jié)屈曲10°～15°，腿稍外展，同時禁止盆腔檢查、按摩和擠壓患肢。目前DVT的治療主要包括抗凝、溶栓、祛聚等藥物治療，手術(shù)取栓和導(dǎo)管介入治療等。

2.2.1抗凝治療 NCCN推薦對那些無抗凝禁忌的住院患者選用低分子肝素（LMWH）、磺達(dá)肝素或普通肝素三者之一作為即刻治療，以及后續(xù)的長期維持抗凝治療。指南還推薦近端DVT或者PE患者和預(yù)防進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者復(fù)發(fā)性DVT的首選LMWH單藥治療，以及以LMWH作為長期維持治療（1類證據(jù)）。但肝素的應(yīng)用有導(dǎo)致術(shù)中及術(shù)后出血增多的可能。

若選用華法林作為長期維持治療，在開始治療時華法林就需與普通肝素、LMWH或者磺達(dá)肝素重疊使用，起始每日監(jiān)測INR，如INR值連續(xù)2d處于2～3之間則中斷靜脈用藥。長期維持時INR值控制為2.5（范圍為2～3），在劑量調(diào)整穩(wěn)定后每1～2w監(jiān)測INR。若以普通肝素維持則活化部分凝血活酶時間（APTT）應(yīng)在正常對照的2.0～2.5倍。LMWH治療無需實驗監(jiān)測。

2.2.2溶栓治療 臨床普遍是采用鏈激酶和尿激酶藥物經(jīng)外周靜脈灌注，而以尿激酶應(yīng)用最為廣泛。近年來，介入技術(shù)經(jīng)導(dǎo)管直接溶栓迅速發(fā)展，其可使高濃度的溶栓藥物直接進(jìn)入血栓中，達(dá)到最佳溶栓效果，并降低全身出血并發(fā)癥。

2.2.3祛聚療法 主要通過靜滴丹參、低分子右旋糖酐或口服雙嘧達(dá)莫、腸溶阿司匹林等藥物來擴充血容量、稀釋血液，達(dá)到降低血液黏稠度及防止血小板聚集的目的。

2.2.4手術(shù)治療 先通過手術(shù)將下肢深靜脈的血栓盡量取盡，再用溶栓療法溶解殘余血栓，并配合支持療法來預(yù)防血栓再形成，目前臨床上多采用Fogarty球囊導(dǎo)管取栓，其手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥少，并能極大限度取盡血栓。

2.2.5介入治療 近年來經(jīng)導(dǎo)管溶栓治療、機械性血栓清除術(shù)、球囊血管成形術(shù)（PTA）及支架置入術(shù)等血管內(nèi)介入治療成為DVT的重要治療方法。由于惡性腫瘤可造成長期的高凝狀態(tài)，且需規(guī)范的放化療等多種致栓因素，合并DVT時，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對髂靜脈大塊血栓高危人群最好常規(guī)放置下腔靜脈濾器。

綜上所述，婦科腫瘤患者因多種因素處于易栓狀態(tài)，VTE治療復(fù)雜且直接影響預(yù)后，減少術(shù)后 VTE 的危害重在預(yù)防和及時規(guī)范的治療。但目前仍有許多問題需進(jìn)一步探索、解決，如長期接受抗凝治療的療效和安全性、合并血小板減少患者的抗凝治療及導(dǎo)管相關(guān)性DVT血栓復(fù)發(fā)的處理等。隨著相關(guān)研究的深入將會有更多的策略應(yīng)用于臨床。

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編輯/申磊