胎兒宮內生長受限的病因及治療研究進展

摘要：胎兒宮內生長受限（FGR）是產科常見問題，發病率是3%～10%，我國平均發病率是6.39%。胎兒生長受限圍生期患病率及死亡率是正常兒的4～6倍[1]，且是圍生兒發病和死亡的第2位病因[2]。本文依據國內外研究對FGR的病因及治療作一綜述。

關鍵詞：胎兒生長受限；病因學；治療

胎兒宮內生長受限是指胎兒受各種不利因素的影響，如遺傳、環境、營養、疾病等因素，未能達到其潛在所應有的生長速率。當妊娠達37w以上，胎兒體重不足2500g，或未達37w體重在同期妊娠胎兒平均體重的第10百分位以下或低于2個標準差。影響出生后遠期體格發育及智力發展（如出生后肥胖），同時患代謝?。ㄈ纰蛐吞悄虿。难懿。ㄈ缛毖呐K?。┑燃膊★L險增加。

1 病因及機制

1.1母體因素

1.1.1營養 孕前或孕期蛋白質，維生素及微量元素攝入不足或因妊娠劇吐導致流失過多，致使胎兒-胎盤-母體間營養運輸不足。此外，孕婦總膽固醇，葉酸，皮質醇也與胎兒體重呈正相關[3]。

1.1.2妊娠特有疾病及其他疾病

1.1.2.1近年研究發現妊娠期高血壓與胎兒宮內發育遲緩有緊密聯系，妊娠期高血壓所致血管痙攣及血管內皮損傷可能是FGR的主要原因。全身小動脈痙攣使胎盤血流減少，另外，血管內皮損傷激活凝血機制，引起胎盤血管粥樣動脈硬化及血栓形成也可以減少胎盤血流。Alahakoon TI等2014年研究發現子癇前期和胎兒發育遲緩有相同的血管源性因子[4]，能夠抗血管生成，進一步提示妊娠期高血壓與FGR有相同的發病機制。

1.1.2.2其他妊娠并發癥如胎盤早剖，前置胎盤，多胎妊娠，妊娠期肝內膽汁淤積癥，抗磷脂綜合癥；妊娠合并慢性高血壓，慢性腎炎，合并有血管病變的糖尿病，貧血均能影響子宮血流量，子宮-胎盤-胎兒血流量降低，使胎兒營養攝取不足，導致FGR。

1.1.3其他

1.1.3.1感染 已確定風疹病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒（Ⅱ型居多）可以引起勻稱性FGR[5]，Cardaropoli S等2011年提出長期毒性幽門螺桿菌的感染是導致合并有子癇前期的FGR的因素之一[6]。

1.1.3.2咖啡因 有研究發現孕期長期食用含咖啡因的物質可致FGR，其機制為咖啡因首先激活腎素，從而慢性激活RAS（腎素-血管緊張素系統），該系統作用于子宮和胎盤的血管緊張素受體，發揮縮血管作用[7]，使母體-胎盤絨毛間血流減少。

1.1.3.3吸煙 陳鎮燕等[8]利用大鼠建立被動吸煙模型，發現FGR胎盤的血管總體積顯著低于正常胎盤，母血交換屏障顯著增厚，胎盤血液交換下降從而限制胎兒的發育。MC[9]指出尼古丁及CO不僅減少胎盤血管，并能直接影響血紅蛋白與O2結合，影響氧氣的運輸。

1.1.3.4過早過多地使用地塞米松（DXM）會導致FGR，DXM引起的FGR可能與胰島素樣生長因子及其結合蛋白有關[10]。

1.1.3.5母血中同型半胱氨酸（Hcy）水平升高使得NO減少，舒血管能力下降，胎盤血管收縮，另外，活化的Hcy可使血小板凝集，增加血凝度，血栓更易形成，從而減少胎盤血流，引起FGR[2]。

1.1.3.6孕婦年齡小于18歲或大于35歲，胎兒患FGR風險增加；貧困地區經濟條件落后或衛生條件較差的地區，孕婦及配偶身高，子宮畸形，孕期接觸放射性物質，高原地區氧分壓偏低等均可導致FGR。

1.1.3.7孕期用藥 合并有心臟病的孕婦服用β受體阻滯劑會增加FGR的風險[11]。抗癲癇藥物如托吡酯、丙戊酸與胎兒生長受限及畸形緊密相關[12]。

1.1.3.8有不孕不育病史的夫婦不管有無后期治療，其以后懷孕的胎兒發生宮內窘迫的概率會增加[13]。

1.2胎兒因素

1.2.1表皮生長因子（EGF） 利用放射免疫法測定FGR的羊水，胎血及母血中EGF水平，并與LGA（大于胎齡兒）比較，FGR胎兒血液中EGF顯著增加，考慮EGF可能導致FGR[14]。

1.2.2胰島素樣生長因子（IGFs） IGF-Ⅰ能刺激糖原、脂質、蛋白質及碳水化合物代謝，抑制脂肪降解，促進細胞增殖和分化的單肽，IGF-Ⅱ促進細胞的增殖、分化、合成和代謝，與著床前胚胎的發育、滋養細胞侵入蛻膜、胎盤和胚胎的生長發育等過程有關，而FGR臍血中IGFs明顯下降[15]。

1.2.3瘦素來自人體脂肪組織及胎盤，對胎兒體重調節有重要作用。Mise H等研究發現瘦素與伴有FGR的母體體重指數及胎兒S/D血流值相關，故考慮瘦素下降與FGR發生有關[16]。

1.2.4胎兒某些先天性疾病，如21-三體綜合征，18-三體，13-三體發生率較高。

1.2.5雙胎及多胎妊娠時，胎兒體重明顯低于正常兒。

1.3胎盤因素 孕婦患妊高癥、心血管疾病，用藥等引起胎盤梗死、鈣化等病變，均可導致子宮-胎盤-胎兒血流減少，最終導致FGR。

2 對孕期胎兒的影響

各種通過影響胎盤血流使胎兒缺氧、營養缺乏或影響胎兒代謝（如內分泌因子紊亂）影響胎兒生長。原發性胎兒生長受限多在≤16w時發生，此階段即發生FGR且后期未改善，會使胎兒細胞數目及細胞大小均低于正常兒，為內因性勻稱型FGR。>16w發生FGR屬繼發性胎兒生長受限，胎兒細胞體積減小，發育不勻稱，為外因性不勻稱型FGR。第三種稱外因性勻稱型FGR是前兩者的混合型[17]。

3 對出生后遠期影響

3.1心血管疾病 近年研究發現FGR與出生后高血壓等心血管疾病緊密相關。胎盤及臍動脈血中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）水平顯著增加，而AA可以提高心血管疾病的發生率[18-19]。Evensen KA等研究發現FGR致極低體重兒成年后的收縮壓及平均動脈壓高于正常兒[20]。

3.2肥胖 在動物及人實驗中均顯示FGR胎兒有肥胖的風險。和宮內發育相反，FGR胎兒脂肪細胞中脂肪生成的能力增加，染色質重塑，脂肪酸合酶表達增加且活性增強，并上調脂肪組織的糖酵解，增加糖皮質激素的作用，這些均能導致肥胖[21]。

3.3其他 智力障礙，身高、體重及頭圍偏小，由于缺血缺氧使器官功能及結構不良如肺功能受限，女性胎兒卵巢中原始卵泡體積分數減少，可能導致不孕等[22]。

4 診斷

4.1胎兒發育指數 胎兒發育指數=子宮長度（cm）-3×（月份+1），<-3提示為FGR。

4.2孕晚期 孕婦體重每周應增加0.5kg，低于該值則可能為FGR。

4.3子宮長度、腹圍可作為篩選指標，連續3w低于第10百分位點。

4.4 B超檢測 頭圍/腹圍低于第10百分位點；雙頂徑增長速度；觀察有無羊水減少和胎盤老化。

4.5 彩色多普勒檢測S/D比值，S/D≤3為正常值，若>3考慮FGR可能。Hütter W等利用阻力指數（RI）、波動指數（PI）及最大頻率流速波作為指標，最大頻率流速波顯示胎兒心臟舒張壓跡，以此反映子宮-胎盤有無功能障礙[23]。

4.6 Bartha JL等認為妊娠晚期合并有FGR的孕婦血清中有較正常孕婦更高的HCG水平，是否能作為篩查指標，需進一步臨床證明[24]。

5 治療

5.1一般處理

5.1.1一般治療 臥床休息，高熱量、高蛋白飲食，吸氧，孕婦左側臥位。其中葉文賢實驗證明高壓氧療法（高壓氧艙，壓力為0.2MPa，加壓10～15min，壓力穩定期間吸氧30min，間歇10min吸空氣，再行加壓吸氧30min）效果優于單純靜脈營養輔助治療[25]。

5.1.2尋找病因 詢問有無感染病史，定期規范地產檢，排除妊娠期高血壓，超聲觀察有無胎兒畸形，唐氏篩查有無染色體疾病風險，行胎兒染色體核型檢查。

5.1.3積極補充營養元素 常用方法有口服氨基酸片。靜脈營養液需滿足胎兒生長需要，可用脂肪乳滴注，葡萄糖加維生素C及能量合劑，并合理補充其他維生素，鈣劑及鐵劑等。每天要供應約10450kJ（2500千卡）的熱量，75g蛋白質、100g脂肪、200g非碳水化合物和鈣1.5g、鐵15mg、維生素A5000U、維生素B11.3mg、維生素B21.5mg、煙酸1.5mg、維生素C15mg、維生素D400U、葉酸800μg和微量元素鋅[5]。馮柏潮等提出腸內營養方法較好，制劑為瑞能腸內營養乳劑（TPF-T），劑量為500Inl，熱量約450kCal，營養液均是口服，服用方法為3～4次/d[26]。盧麗娜等發現羊膜腔輸注氨基酸對外周不均稱型FGR有積極治療作用[27]。

5.2藥物治療

5.2.1中藥治療 補腎益氣活血方可改善FGR胎盤微循環，防止FGR胎盤滋養細胞的過度凋亡[28]。鼠尾草可以改善S/D比值，可用于FGR的治療[29]。復方丹參可以改善微循環。

5.1.2西藥治療 β-腎上腺素激動劑可以舒張血管，硫酸鎂通過多種機制擴張血管，減少內皮損傷，低分子肝素，阿司匹林對于FGR也有一定療效，其中低分子肝素體內濃度0.25～2.5U/mL時可以促進滋養細胞的功能，濃度升高反而抑制其功能[30]。精氨酸可以增加NO的量從而舒張血管[31]。氨茶堿能改善子宮血流，有研究證明對FGR有效。

5.3產科處理 根據情況選擇是否終止妊娠，終止妊娠前應測量宮高、腹圍等并結合胎兒情況衡量是否符合條件。選擇終止妊娠的方法有剖宮產及經產道順產。分娩前應做好新生兒急救準備，必要時轉新生兒科治療。

胎兒宮內發育遲緩病因尚不明確，臨床診斷及治療有待進一步研究完善。

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