IGF—1R和IGFBP—3在口腔鱗狀細胞癌中的表達及其臨床意義

摘要：口腔鱗狀細胞癌為頭頸部常見的惡性腫瘤，它具有惡性程度高，淋巴結易轉移，預后差等特點。如今IGF系統（Insulin-like growth factor system）和腫瘤相關性研究成為了焦點。本文選擇IGF-1R與IGFBP-3作為實驗觀測指標，觀測其在口腔鱗狀細胞癌各個不同分組之間的表達規律，從而進一步闡明口腔鱗狀細胞癌的發病機制。

關鍵詞：口腔鱗狀細胞癌；IGF-1R；IGFBP-3

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）為頭頸部常見的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的3%。其好發部位依次為舌、牙齦、頰、腭、唇、口底。

鱗狀細胞癌的組織學分級目前應用的是Broder分級法。Ⅰ級（高分化）：組織學、細胞學特征與正常口腔黏膜上皮相似。基底細胞及有細胞間橋的鱗狀細胞比例不等，角化明顯，核分裂相少，不典型個分裂及多核細胞罕見，細胞及胞核多形性不明顯；Ⅱ級（中分化）：組織學表現介于Ⅰ級與Ⅲ級之間，與Ⅰ級相比，角化少，細胞及胞核的多形性較明顯，核分裂增多，偶見異常核分裂，細胞間橋不明顯；Ⅲ級（低分化）：組織學、細胞學特點與正常口腔黏膜上皮僅略微相似。角化及細胞間橋均少見，核分裂相多見，常見不典型核分裂，細胞及胞核多形性明顯，多核細胞多見。

惡性腫瘤是一種以細胞不適當分裂和分化異常為主要特征的疾病。

目前的研究證明腫瘤的發生伴隨著明顯的生長因子及受體的異常表達。IGF-1R作為主要的通路激活受體，被認為是IGFs軸的關鍵因子。同時IGFBP-3被視為最主要的結合蛋白，調控著IGF信號通路，并且在很多惡性腫瘤的研究中被認為具有凋亡和增殖兩方面作用，因此成為了研究者爭議的焦點。

為了探討IGF信號通路與口腔鱗狀細胞癌的相關性，選擇IGF-1R與IGFBP-3作為觀測指標，觀測兩者在口腔鱗狀細胞癌之間的表達規律，從而進一步闡明口腔鱗狀細胞癌的發生、發展及轉移機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 66例口腔鱗狀細胞癌組織石蠟包埋切片均來自口腔醫院2010年8月～2013年1月口腔鱗狀細胞癌手術切除標本，所有病例均有完整的臨床資料。患者術前均明確診斷為鱗狀細胞癌，均無系統性疾病史，術前血糖均為正常值，術前未經過任何化學、物理及生物治療。其中男性：43例；女性：23例。患者年齡范圍34～72歲，平均年齡為52.6歲，≥55歲46例，<55歲20例。舌癌：26例；腭癌：15例；口底癌：13例；牙齦癌：12例。依據國際抗癌聯盟（UICC）2002年關于惡性腫瘤TNM分期的規定將病例分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。其中Ⅰ、Ⅱ期為42例，Ⅲ、Ⅳ期為24例。T1為19例、T2為23例、T3為24例。依據世界衛生組織（WHO）組織學分化度標準將病例分類，為高分化28例、中分化24例、低分化14例。術后病理結果頸淋巴結轉移者：23例，無淋巴結轉移者：43例。對照組選取20例正常牙齦上皮組織。組織均用4%的多聚甲醛固定后石蠟包埋，制備4um厚度切片。

1.2方法 本實驗采用了免疫組化法，分別檢測66例口腔鱗狀細胞癌組織及20例正常口腔黏膜組織中的IGF-1R與IGFBP-3的表達情況，并與腫瘤患者臨床特征相比較，采用SPSS17.0統計學軟件分析數據。IGF-1和IGF-1R的相關性采用Spearman秩和檢驗。以P<0.05作為是否具有統計學差別的標準。

2 討論

2.1 IGF-1R、IGFBP-3與惡性腫瘤的關系 體外實驗已證明有功能的IGF-1R對于病毒和細胞癌基因產生的細胞轉化是必要的，另外在調整細胞周期，細胞存活，游動性，粘附和轉移相關基因的表達中也起到重要作用。動物實驗表明IGF-1R表達誘導腫瘤生長和轉移，而IGF-1R表達的減少致大多數腫瘤生長的減少。非小細胞肺癌中癌細胞表面的IGF1R的表達增強。觀察210例乳腺癌患者的免疫組化結果顯示，IGF-1R過表達率為43.8%，但是與預后，腫瘤大小，淋巴結狀況，組織學分級和激素水平均沒有相關性。研究顯示在前列腺癌患及骨轉移患者的IGF-1R mRNA水平在正常前列腺上皮組織相比之下有著明顯的增高。

2.2口腔鱗狀細胞癌中IGF-1R與IGFBP-3表達的相關性 IGF-1R作為跨膜受體介導著大部分IGF相關的生物活性，并在細胞生長，發育及凋亡等調控中履行著關鍵的作用。作為初級轉運蛋白IGFBP-3在腫瘤細胞中起著協助IGFs的運輸、調控IGFs生物學功能、IGFs與受體之間的輔助定位及IGFs與受體結合的調整作用，同時具備著凋亡前期和抗增殖作用。IGFBP-3在無IGF-1R活化之下可獨自誘導細胞凋亡，相反，當與IGF-1R共同作用時刺激細胞增殖。IGF通路對細胞增殖，分化和凋亡有著重要作用。這些作用是在IGF誘導下經過IGF-1R來實現的。IGF的活化被IGF家族中的IGFBP嚴格控制著，目前識別出至少6中IGFBPs（IGFBP1～IGFBP6）。其中，IGFBP3在參與70%到80%循環IGF的結合，故起到主導作用。

3 結論

IGF-1R在口腔鱗狀細胞癌組織中呈明顯高表達，并與臨床分期、腫瘤大小、組織分化度及淋巴結轉移與否有著顯著相關性（P<0.05）。IGF-1R高表達可能在口腔鱗狀細胞癌的發生發展過程中起到作用。

IGFBP-3在口腔鱗狀細胞癌中表達率較正常對照組高（P<0.05），而隨著臨床分期的增加，其表達率降低（P<0.05），與腫瘤轉移與否有著顯著相關性。IGFBP-3的表達與口腔鱗狀細胞癌分化度及腫瘤大小無關（P>0.05）。IGFBP-3可能參與了口腔鱗狀細胞癌的發生發展過程，并同時可能參與了腫瘤抑制機制。

在口腔鱗狀細胞癌組織中IGF-1R與IGFBP-3的表達呈負相關，兩者可能在口腔鱗狀細胞癌的發生發展機制中存在著相互抑制作用。

參考文獻：

[1]Y-F Huang，M-R Shen，K-F Hsu，Y-M Cheng et al.Clinical implications of insulin-like growth factor 1 system in early-stage cervical cancer[J].British Journal of Cancer，2008.

[2]Sherryline Jogie-Brahim，David Feldman，and Youngman Oh.Unraveling Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Actions in Human Disease.2009編輯/哈濤