TLR4和TLR7/8在腫瘤免疫豁免中的不同機制

宋 英, 張 伶, 王美章, 張 宏(. 浙江工業大學 藥學院, 浙江 杭州 30006; . 成都軍區總醫院 腫瘤診治中心放療科, 四川 成都 60083;3. 四川師范大學 生命科學院, 四川 成都 600)

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TLR4和TLR7/8在腫瘤免疫豁免中的不同機制

宋 英1, 張 伶2, 王美章1, 張 宏3*
(1. 浙江工業大學 藥學院, 浙江 杭州 310006; 2. 成都軍區總醫院 腫瘤診治中心放療科, 四川 成都 610083;3. 四川師范大學 生命科學院, 四川 成都 610101)

Toll樣受體(TLRs)在先天性免疫和獲得性免疫反應中具有重要的作用,TLRs識別并且激活TLR信號通路,調節宿主的免疫反應.TLRs涉及很多疾病,包括腫瘤、組織損傷、自身免疫疾病和神經退行性疾病.目前很多微生物成分已被用做腫瘤免疫治療的佐劑,但腫瘤免疫治療并不是很成功,因為腫瘤免疫抑制往往與腫瘤發展密切相關.主要探討TLRs在腫瘤發展過程中的作用,以及TLRs作為免疫治療目標的可能性,側重探討TLR4和TLR7/8對腫瘤發展的不同機制.

Toll樣受體; 配體; 信號通路; 腫瘤; 免疫抑制

在過去的研究中,Toll樣受體(TLRs)作為一類主要的模式識別受體,存在于果蠅和哺乳動物中.越來越多的證據表明,TLRs是內源性配體和受損組織的受體,宿主中病源性分子和受損組織的產物均可作為配體介導炎癥反應[1].TLR家族及其配體的發現,有利于了解TLR的功能及宿主如何通過Toll信號通路來防御感染、腫瘤和損傷[2].TLRs配體、激動劑和拮抗劑,以及TLR信號分子的抑制劑,目前正應用于各種治療.因此,本篇綜述深入探討TLR信號通路與腫瘤發生、發展的不同分子機制的關系,特別是TLR4和TLR7/8與腫瘤的關系,并討論TLR領域的最新進展,以便更好理解TLRs與腫瘤的關系.

1 Toll樣受體

1.1 TLR4和TLR7/8配體及PAMPs Toll蛋白最早來源于果蠅Toll基因,在果蠅的胚胎發育過程中,調節果蠅背腹體軸的發育[3].幾乎在同一時間,發現Toll蛋白和Toll信號通路在果蠅抵抗感染過程中具有重要作用.在植物和人類中已鑒定出和果蠅Toll家族相似的Toll受體和信號通路.由于這些受體和果蠅的Toll蛋白相似,因此被稱為Toll樣受體.到目前為止,已確定11個哺乳動物TLRs和13個大鼠TLRs.

TLRs最早發現于單核巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞,TLRs能識別病原體的特定分子結構,稱為病原相關分子模式(PAMPs).后來逐漸發現,TLRs也表達于其他各種細胞和組織中,包括先天免疫反應細胞,特異性T和B淋巴細胞,以及其他非免疫細胞.一些資料表明TLRs和它們的同源體在植物、昆蟲和哺乳動物先天性免疫反應過程中具有重要的調節作用.TLR配體是多種多樣的,包括細菌細胞壁、細菌基因組DNA、病毒、真菌和寄生蟲產物等.然而,TLR也可以與同源分子結合,如熱休克蛋白(HSPs)、細胞間基質產物和哺乳動物基因組DNA分子,并與來自受傷組織的損傷信號相關.已經表明TLRs不僅識別PAMPs,還識別應激或損傷相關分子模式(DAMPs)[4].TLR究竟如何識別每個配體一直是研究的熱點.

TLR4主要位于細胞表面,是小鼠革蘭氏陰性菌脂多糖的受體.人TLR4的配體包括外源性內毒素和紫杉醇,及一些內源性熱休克蛋白、纖維連接蛋白和硫酸肝素.在大鼠和人類中,為了識別配體和激活B細胞核轉錄因子(NF-κB),TLR4必須與TLR2形成異源二聚體.TLR7、TLR8和TLR9則主要位于核內.此外,TLR7和TLR8已被證明能識別多數的單鏈RNA病毒.TLR9是細菌和病毒DNA的受體.基因敲除實驗已經表明,TLR9能識別通常存在于細菌和病毒基因組中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG).

1.2 TLR4和TLR7/8的結構 普遍認為,大多數TLRs是同源二聚體,除了TLR2和TLR6.所有TLRs屬于I型跨膜糖蛋白受體家族,分子量從90～115 kDa,胞外富含16～28個亮氨酸重復序列(LRR),胞質域由Toll/IL-1R 域(TIR)組成.TLRs胞外域與配體的結合導致受體復合物的重排及引起胞內TIR域招募特定的接頭蛋白.人類和小鼠共同表達TLR1-TLR9.此外,人類還表達TLR10.與此相反,小鼠還表達TLR11、TLR12和TLR13.基于PAMPs的特異性,TLRs可大致分為2類:第一類TLRs表達于細胞表面,識別細菌表面相關PAMPs,如TLR4;第二類TLRs存在于核內,主要識別病毒和細菌PAMPs的核酸,如TLR7,8,9.當結合它們的同源體時,TLRs激活它的主要信號通路.如TLR3介導轉錄因子干擾素調節因子(IRF)誘導I型干擾素(interferon-α和interferon-β)基因表達.

1.3 TLR4和TLR7/8的功能性反應 TLRs在識別病原體并啟動炎癥反應過程中具有重要的作用.由于微生物配體和越來越多的內源性配體能識別和刺激TLR激活,TLRs的功能包括:1) 分布于內皮細胞和上皮細胞,作為皮膚和粘膜部位的第一道防線,如呼吸道、消化道和泌尿道系統;2) 感應細胞表面粘附分子的表達,如E-選擇素和細胞間粘附分子1,使白細胞粘附于內皮細胞;3) 增強吞噬細胞對微生物的吞噬功能,通過脂多糖(LPS)或其他配體誘導細胞內活性氧和氮中間體產生殺害作用;4) 調節免疫細胞的分化和成熟,并刺激T細胞和B細胞介導適應性免疫反應.例如,TLRs可上調共刺激分子CD80和CD86的表達,增加IL-12(Interleukin-12)、IL-23(Interleukin-23)和IL-27(Interleukin-27)的產生,調節T細胞和B細胞的分化,促進特異性免疫反應;5) 在組織損傷和組織修復再生過程中具有重要的作用,包括肝再生、腦和脊髓損傷的保護性反應.

1.4 TLR信號通路 目前,TLR信號通路的研究取得了巨大的進展,2個主要信號通路通過烷化劑(N-乙基-N-亞硝基脲)已被確定,N—乙基—N—亞硝基脲能誘導單倍體基因定點突變[5].如圖1所示[6],第一條途徑需要2個接頭蛋白,髓樣分化蛋白88(MyD88)和TIRAP(TIR-domian containing adaptor protein)/MAL(MyD88 adaptor-like),通過招募白介素-1受體相關激酶(IRAK4),觸發TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)/IKK(IκB-α kinase complex)復合物和MAPKK(mitogen activating protein kinase kinase)的激活,導致轉錄因子NF-κB和MAPK(mitogen activating protein kinase)的激活.第二條途徑需要TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β)/TICAM-1(TIR domain-containing adaptor molecule-1)和TRAM(TRIF-related adaptor molecule)/TICAM-2(TIR domain-containing adaptor molecule-2)誘導NF-κB激活和LPS介導的磷酸化,以及轉錄因子干擾素調節因子的二聚化,最終導致IFN-α (Interferon-α)和IFN-β(Interferon-β)的生成及獲得性免疫反應的激活[7].

所有TLRs屬于I類跨膜受體家族.配體結合其受體導致同源或異源二聚體的形成.目前,MyD88、Mal(TIRAP)、TRIF(TICAM-1)和TRAM(TICAM-2)已被表明能抑制TRIF依賴TLR信號通路[8].通過Mal接頭蛋白招募的接頭蛋白MyD88,能被各種TLR受體利用,除了TLR3.然而,TLR4與MyD88結合時,需要TIRAP分子作為銜接蛋白,沿著信號通路引發級聯反應.TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)觸發轉化生長因子β-激活蛋白激酶的激活,啟動激酶級聯反應,參與IKKα/IKKβ/NEMO復合物的激活及抑制蛋白IκB(Inhibitory kappa B)的磷酸化.相反,游離于復合物的磷酸化IκB快速成為泛素化的目標及被蛋白酶降解,導致轉錄因子NF-κB的激活,介導基因轉錄[9].此外,TAK1(Transforming growth factor β-activated kinase1)激活IKK(IκB-α kinase complex)復合物和MAP(mitogen-activated protein)激酶,如ERK1/2(Extracellular signal-regulated protein kinase 1/2)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38MAPK,導致AP-1(activation protein-1)、c-Jun和c-fos的激活,觸發炎癥細胞因子基因的轉錄.最近研究表明MyD88非依賴TRIF通路介導IRF3和IRF7的激活及隨后IFN-α和IFN-β的感應[10].

圖1中巨噬細胞暴露于TLR4配體,如脂多糖,誘導至少2條途徑:MyD88依賴途徑,招募IRAK蛋白家族,調節TRAF6和TAK1,導致NF-κB和MAPKs激活及轉錄一些基因,包括促炎細胞因子、趨化因子、胞漿型磷脂酶A2、COX—2、iNOS等.另一條是MyD88非依賴途徑,通過TRAM、TRIF TKB/1/IKKi激活IRF3和IRF7,控制I型干擾素基因表達.此外,TRIF也可以與RIP1(受體相互作用蛋白在該圖1中未示出)結合并激活TAK1,誘導IKK復合物和MAPK活化.

2 Toll樣受體在腫瘤免疫豁免中的不同機制

2.1 TLR4和TLR7/8表達于癌細胞 一些研究表明,在小鼠和人類中,TLRs廣泛表達于腫瘤細胞或腫瘤細胞株[11].雖然目前尚不清楚腫瘤細胞為什么以及如何控制或利用TLR的激活,但NF-κB蛋白在正常組織和癌細胞中的抑制作用已被表明.通常情況,急性炎癥下NF-κB的激活能調節促炎癥介質的短期表達.相比之下,在腫瘤中,慢性炎癥誘導腫瘤前期上皮細胞利用NF-κB的激活,抑制細胞死亡通路促進惡性腫瘤細胞的生長.一個正常的免疫宿主能介導NF-κB的激活和細胞因子及趨化因子的生成,發生急性炎癥反應.然而,如果它不能有序和及時,可能導致腫瘤或其他疾病如關節炎和阿爾茨海默氏病等[12].

人類癌細胞中TLR的表達可以增強NF-κB級聯反應,促進細胞增殖.例如,TLR4表達于人類肺癌細胞、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌細胞和卵巢癌細胞株、前列腺癌細胞株和結腸直腸癌.此外,結腸直腸癌細胞TLR4和MyD88蛋白的高表達,與肝轉移腫瘤預后有關.

癌細胞中TLR的激活能調節腫瘤增殖和凋亡.TLR3配體直接調節抗人乳腺癌細胞,TLR5可以抑制人類結腸直腸癌細胞系,TLR7/8和TLR9配體用于治療慢性淋巴細胞白血病.這些結果表明癌細胞中TLRs的復雜性.然而,慢性感染或炎癥性疾病介導TLR表達異常和異常反應、癌變,可能會導致癌細胞增加NF-κB活性并可能利用TLR4/MyD88信號促進腫瘤生長.

腫瘤細胞利用TLR4觸發的MyD88/NF-κB和c-Jun信號通路來調節增殖和生長,它們可以通過利用或篡奪宿主TLR信號通路來增殖和生長,逃避宿主介導的免疫監督[13].因此,TLR與腫瘤的關系已經成為TLR研究的一個重要方面.

2.2 TLR4和TLR7/8的抗癌免疫力 微生物成分,如懸浮于礦物油的熱殺傷牛分支桿菌已被用于加強細胞和體液免疫反應(包括抗癌免疫)多年[14].然而,這些微生物成分誘導免疫反應的確切機制直到最近才完全闡明,這些微生物成分通過TLRs識別PAMPs激活先天性免疫和適應性免疫系統[15].Freund佐劑的活性成分,通過提高T細胞和巨噬細胞毒性對抗腫瘤細胞,研究結果表明在體內主要通過TLR4誘導抗腫瘤作用[16].

細菌DNA含有未甲基化CpG二核苷酸,但哺乳動物DNA沒有.細菌DNA和合成的未甲基化CpG寡核苷酸已被證明通過TLR9加強細胞免疫和體液免疫抗癌作用[17].很多合成復合物在結構上與核酸相似,如咪唑喹啉、洛索立賓和溴匹立明,它們均為TLR7的配體[18].這些TLR7配體都是免疫調節劑,具有抗癌效果.因此,PAMPs和合成的TLR配體具有作為治療腫瘤的免疫佐劑的潛能.

2.3 TLR4和TLR7/8配體介導的抗癌作用 自18和19世紀以來,微生物已被確定具有抗癌特性[19],然而其與感染性疾病和惡性腫瘤之間具有怎樣的關系,至今仍沒有明確.TLRs表達于免疫細胞,并引發免疫反應或炎癥反應,人類已努力將TLR配體應用于抗腫瘤治療.例如,芽孢桿菌卡介苗(BCG)已用于治療膀胱癌30年,OK-432,一種來源于鏈球菌的脂質酸相關分子,已被用于治療子宮癌、宮頸癌、胃癌和口腔鱗狀細胞癌,OK-432可能利用TLR4信號通路誘導IFN-γ介導抗腫瘤免疫反應[20].

TLR7配體咪喹莫特,分子式為C14—H16—N4,又名R-837,1997年由美國食品和藥物管理局授權許可用于治療人類乳頭狀瘤病毒感染引起的生殖器疣和皮膚基底細胞癌[21].

TLR9配體,含有未甲基化CpG二核苷酸的寡核苷酸,已被用于非霍奇金淋巴瘤階段I試驗,抗B細胞惡性腫瘤[22].CpG-Oligodeoxynucleotide也已被單獨用于治療腎細胞癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌,及與其他試劑組合用于臨床試驗第一、第二階段[23].

TLRs在誘導適應性免疫反應的過程中具有重要作用,其通過抗原呈遞細胞、巨噬細胞和HMGB1(High-mobility group box-1)等能觸發抗原特異性免疫反應.

2.4 TLR4內源性配體和腫瘤免疫抑制 腫瘤免疫治療的一個主要障礙是免疫抑制,免疫抑制經常與腫瘤發展相關.腫瘤患者的免疫抑制特點是下調TCRζ鏈和自然殺傷細胞激活受體,導致T細胞和自然殺傷細胞功能障礙[24].因此,腫瘤免疫療法可能不會成功.有證據表明,淋巴器官招募髓樣抑制細胞,慢性炎癥可能在腫瘤ζ鏈下調過程中發揮重要作用[25].然而,在缺乏感染的情況下,慢性炎癥的源頭仍不明確.

根據最近TLRs內源性配體的研究,可以知道的是,細胞內分子如熱休克蛋白及基質降解產物如硫酸乙酰肝素,在腫瘤發展過程中均有釋放.這些分子可能通過TLR信號誘發持續炎癥,導致髓樣抑制細胞招募及隨后ζ鏈的下調.然而,由于考慮到有關研究推測TLRs的內源性配體已經被PAMPs污染,因此進一步研究有必要明確表明TLRs內源性配體的存在.即使TLRs內源性配體確實存在,在腫瘤生長過程中它們如何釋放及如何引起慢性炎癥仍需進一步的調查研究.

TLR4是唯一能誘導MyD88-和TRIF-依賴信號通路的Toll樣受體.基質細胞TLR4的激活,可以促進肺腫瘤發展.TLR4能誘導免疫抑制細胞因子的合成或釋放,如TGF-β(Transforming growth factor β)和IL-10(Interleukin-10),有利于腫瘤的發展,而對TLR7在肺癌中的作用知之甚少[26].

2.5 TLR7/8內源性配體和腫瘤免疫抑制 TLR7和TLR8小分子激動劑已在癌癥研究中備受關注,因為它們具有抗腫瘤活性.咪喹莫特、咪唑喹啉家族的先導化合物,已作為一種外用制劑售出[21,27].它可以有效地治療多種原發性皮膚腫瘤和皮膚癌擴散.這些藥物的抗腫瘤效果是通過TLR7/8介導NF-κB活化,從而誘導促炎細胞因子和其他介質(圖2)[21]所產生的.

圖2中MyD88依賴途徑,招募IRAK蛋白家族,調節MAPK、IRF和IKK復合物,導致NF-κB、AP-1、ISRE激活及轉錄一些基因,包括促炎細胞因子、趨化因子和I型干擾素.

越來越多的證據表明NF-κB在炎癥、細胞存活和癌癥中具有重要作用.最近的研究表明,Toll樣受體在腫瘤的發展過程中促進腫瘤生長.在人肺癌腫瘤細胞和細胞系中,均有TLR7和TLR8表達,并且TLR7和TLR8是單鏈RNA的天然受體.刺激TLR7或TLR8激動劑會導致NF-κB活化,上調抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2)的表達,及上調腫瘤細胞的存活率和化學抵抗性[28].TLR2、TLR4、TLR7/8和TLR9在肺癌的高表達,會誘導I 型IFN和IFNγ生成,促進耐受性酶和免疫抑制細胞因子的表達,如IL-10和TGF-β[29-30].基因分析結果表明在大腸癌腫瘤組織中TLR7-TLR10和COX-2(Cyclooxygenase-2)的表達量顯著上升.在多變量分析中,TLR8的表達被認為是大腸癌的獨立前兆因素[31].TLR4可能通過誘導免疫抑制因子和抗凋亡作用,促進人結腸癌細胞的免疫逃逸[32].在大腸癌中,TLR持續特異性激活NF-κB,可能會促進腫瘤的生長.總之,TLR信號可以直接促進腫瘤發展,當研究人員用TLR7或TLR8激動劑作為免疫佐劑時,應考慮TLRs在腫瘤細胞中的表達.

3 結語

TLRs通過識別PAMPs在炎癥和宿主防御微生物入侵過程中具有重要作用.很多微生物成分通過TLR信號通路的調節,具有抗癌作用,并且已經被用于腫瘤免疫治療的佐劑.但是,由于腫瘤的發展總是伴隨著免疫抑制,因此腫瘤的免疫治療并不是總是成功.因此進一步研究有必要明確TLRs內源性配體的存在,及它們在腫瘤免疫抑制過程中的潛在作用,以及不同TLR在不同疾病中的作用,及如何利用TLR治療腫瘤及其他疾病,同時避免由于不當激活TLR所產生的副作用.

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(編輯 鄭月蓉)

The Different Mechanism of TLR4 and TLR7/8 on Tumor Immune Privilege

SONG Ying1, ZHANG Ling2, WANG Meizhang1, ZHANG Hong3
(1.Collegeofpharmaceuticalscience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310006,Zhejiang;2.DepartmentofRadiotherapy,GeneralHospitalofChengduMilitaryCommandofPLA,Chengdu610083,Sichuan;3.CollegeofLifeScience,SichuanNormalUniversity,Chengdu610101,Sichuan)

Toll-like receptors (TLRs) play an important role in congenital immune and adaptive immune response process. With recognition of pathogen, TLRs associated with molecular patterns (PAMPs) and activation of TLR signal pathway adjust the immune response of host. TLRs are involved with formation of many diseases including tumor, tissue damage, autoimmune diseases and neurodegenerative diseases. Currently, many microbial components are used as adjuvant for tumor immunotherapy. However, tumor immunotherapy is not always successful since tumor immune inhibition is usually closely associated with tumor immunosuppression. In this paper, the role of TLRs in tumor development process and the possibility as immunotherapy target were investigated to reveal. The different mechanism of TLR4 and TLR7/8 on the generation of tumor was discussed.

Toll-like receptor; ligand; signal pathway; tumor; immunosuppression

2013-11-01

浙江省自然科學基金(Y13H090028)

R73.3

A

1001-8395(2015)06-0905-06

10.3969/j.issn.1001-8395.2015.06.022

*通信作者簡介：張 宏(1965—),女,教授,主要從事植物化學與藥物分析的研究,E-mail:zhanghong651@aliyun.com