吡格列酮聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察*

胡國強 向陽 方軍 楊力 冷芳 葉長根 葉家潤

社會生活節奏越來越快，人民生活水平不斷提高，近10年來非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病率在逐年上升且呈現出低齡化的趨勢，以40~49歲人群高發，成人患病率約15%~25%，NAFLD已成為慢性肝病愈來愈重要的病因，嚴重危害公眾健康[1]。NAFLD常與2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥密切相關，是以代謝紊亂為中心（胰島素抵抗）的臨床病理綜合征[2]，幾乎80%以上患者都存在胰島素抵抗（IR）[3]，其確切的發病機制至今尚未完全闡明，其中IR及其代謝紊亂在NAFLD的發生過程中起重要作用[4]。由于NAFLD與IR密切相關，本研究采用吡格列酮聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病患者，從不同途徑改善胰島抵抗，并評估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月-2014年6月在本院消化內科就診并被診斷為非酒精性脂肪肝（除外肝硬化期）70例患者，按隨機雙盲法分為治療組（吡格列酮聯合二甲雙胍組，35例）和對照組（安慰劑，35例）。納入標準：符合2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的標準[5-6]，或2005年國際糖尿病聯盟的代謝綜合征診斷標準[6-7]。NAFLD主要診斷依據需符合以下3項條件：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。由于肝組織學診斷難以獲得，本研究診斷依據肝臟彩超及肝臟CT值/脾臟CT值（0.75~0.95為輕度脂肪肝；0.50~0.75為中度脂肪肝；<0.50為重度脂肪肝）。排除標準：（1）酒精性脂肪肝；（2）各種病毒性肝炎；（3）脂肪性肝硬化失代償期；（4）藥物性肝炎；（5）遺傳性代謝性肝病；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）未成年人及>75歲老人；（8）多臟器功能障礙者（尤其出現心、腦、腎功能障礙）；（9）不同意進入該臨床研究者；（10）不能按方案隨訪者；（11）曾經在多家醫院診療，效果不佳、不能接受糖尿病教育及運動指導者；（12）HOMA-IR<1.32者。符合上述標準的患者計 算 HOMA-IR 值（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）， 且HOMA-IR>1.32者入選，入選前1周停用任何藥物。治療組35例，男20例，女15例，年齡27~60歲，平均（43.5±15.4）歲，體重指數（BMI）（26.6±2.6）kg/m2；對照組35例，男23例，女12例，年齡30~71歲，平均（45.5±16.7）歲，BMI（26.4±2.3）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均進行以下基礎治療：（1）飲食教育及指導（嚴格按照糖尿病飲食），統一按照本院營養科根據患者個體特點制定的飲食計劃，調整飲食結構，限制膽固醇、飽和脂肪、糖類及乙醇的攝入，日熱卡攝入限制在35 kCal/kg左右。（2）運動治療（有氧運動），自由選擇慢跑步、打羽毛球、競走、韻律操或健身館健身運動指導等運動，以心率增加50%或不超過150次/min為限，單次運動時間40~60 min為宜，每周運動不得少于3次，最好3~5次。（3）由于所有入選病例均具有肝功能異常，從倫理上必須給予一定的護肝、降酶治療，為了具有可比性、排除護肝藥物偏差，采用共同護肝降酶藥物（天晴甘平100 mg，3次/d）。在以上共同治療方案的基礎上治療組服用吡格列酮（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），15 mg，1次/d，口服6個月及二甲雙胍（格華止）（中美上海施貴寶制藥有限公司），500 mg，1次/d，口服6個月。對照組口服安慰劑2片，1次/d，口服6個月，所有藥物分發由藥師根據分組方案執行，均在早餐前口服。（4）隨訪（科研小組專人負責）：所有患者每周隨訪1~2次，督促飲食、運動及口服藥物的執行，每月復查肝功能、血糖、血脂、監測體重等項目；第3個月及第6個月除全面復查上述相關指標外，還要復查肝臟CT或B超及胰島素，這些指標用于統計對照分析。（5）其他情況醫囑：建議所有患者運動均在餐后且有家人或朋友陪同進行，對于年齡較大（年齡>60歲）的患者，運動量適當減少，以心率增加30%左右為宜，體重減輕速度不宜超過2.5 kg/月，避免不必要的相關并發癥。

1.3 療效評價 顯效：癥狀、體征消失，B超檢查無脂肪肝表現，CT檢查肝臟密度恢復正常，肝臟CT值等于或高于脾臟；生化檢查ALT、GGT、TG均恢復正常或轉氨酶1.5 UN以下。有效：癥狀、體征好轉，CT檢查肝臟密度有所增高，但CT值仍低于脾臟5~10 HU；ALT、GGT、TG下降治療前的2/3或轉氨酶在2 UN以下。無效：癥狀、體征無好轉，CT檢查肝臟密度增高，但CT值仍低于脾臟10 HU以上，ALT、GGT、TG下降未超過治療前的2/3或轉氨酶3~5 UN，記錄用藥期間患者發生的任何不良事件。

1.4 統計學處理 使用PEMS 3.1統計學軟件進行分析，計數資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療3個月時，與治療前比較兩組ALT、GGT、TG均有下降，胰島素抵抗程度亦較治療前下降，治療組下降更為顯著，但兩組比較差異無統計學意義。治療6個月治療組療效優于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療6個月時，除GGT、BMI兩指標變化差異無統計學意義外，其余指標包括ALT、TG、肝臟CT/脾臟CT值、HOMA-IR，治療組明顯優于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療期間，兩組均無不良反應發生，見表1。

表1 兩組治療前后各觀察指標比較（x-±s）

3 討論

NAFLD是隱源性肝硬化的常見原因[8]。范建高[9]調查脂肪肝的病因中與代謝綜合征相關的NAFLD占78.1%；Donatl等[10]發現在高血壓患者中30%有NAFLD；張建華等[11]調查1302人群，NAFLD發病率約11.03%；趙麗琴等[12]分析130例NAFLD患者臨床表現，提示NAFLD明顯與體重指數、腰圍、血壓、FPG、TG、ALT等水平相關。這些研究均提示NAFLD的發病率在上升，其發病與2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥密切相關，需要引起足夠重視。目前NAFLD的發病機制尚未完全清楚，但普遍接受Day等[13]提出的“二次打擊學說”，第一次打擊主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等伴隨的胰島素抵抗，引起肝細胞內脂質過量沉積；IR及其代謝紊亂在NAFLD的發生過程中起重要作用，胰島素抵抗時，由于胰島素對脂肪分解的抑制作用減弱，產生大量的FFA，脂肪組織的分解大于合成，儲脂能力下降而造成脂肪在肝臟的異位沉積，使肝臟承受二次打擊（脂質過量沉積的肝細胞發生氧化應激和脂質過氧化，導致線粒體功能障礙、炎癥介質的產生，肝星狀細胞的激活，從而產生肝細胞的炎癥壞死和纖維化），易于發生更嚴重肝細胞損傷。CYP2E1是氧化酶系中最重要的氧化酶，高表達后降低抗氧化系統的保護作用，損傷肝細胞，參與NAFLD的形成[14-15]。吡格列酮為過氧化物酶增殖體的受體（PPARy）的激動劑，調控與胰島素效應有關的多種基因轉錄，從而調節胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用，即通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平、脂肪代謝的調節。二甲雙胍為一線降糖藥物，通過多種機制達到抑制肝臟葡萄糖輸出、抑制腸道葡萄糖吸收、促進骨骼肌攝取葡萄糖進行氧化分解；通過增加糖代謝，減少糖吸收而達到減輕體重目的。

本研究結果顯示，所有患者在給予嚴格飲食、運動等基本治療后，3個月后所有觀察指標（ALT、GGT、TG、BMI、 肝 臟 CT/脾 臟 CT值、HOMA-IR）均能得到改善，提示有效的糖尿病飲食教育、運動治療及監管在NAFLD治療中顯得與單純糖尿病患者的治療同樣重要[16-18]。但是進一步分析第6個月的數據發現，盡管6個月后，兩組所有觀察指標（ALT、GGT、TG、BMI、 肝 臟 CT/脾 臟 CT值、HOMA-IR）均能得到進一步改善，但是吡格列酮聯合二甲雙胍治療6個月后，NAFLD患者的糖脂代謝、肝功能等（ALT、TG、肝臟CT/脾臟CT值、HOMA-IR）指標，同對照組相比較，療效更明顯，按照預定療效評判標準，治療組療效明顯優于對照組，而且復查B超脂肪肝消失率達30%，提示NAFLD患者除給予飲食、運動、有效的監管與隨訪等基礎治療外，給予吡格列酮聯合二甲雙胍治療，效果更佳；由于本研究觀察時間為6個月，1年后的遠期療效，兩組還有無差異值得進一步研究。

國內外研究[13，19-22]證實，胰島素增敏劑可有效的改善NAFLD的脂肪肝程度、肝功能及肝臟組織病理學，二甲雙胍及吡格列酮治療NAFLD有效可能與其對CYP2E1調節有關。Sanyal等[23]吡格列酮聯合維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎患者，發現肝組織脂肪變、氣球變和Mallory小體均有明顯改善。胰島素增敏劑是從分子水平改善胰島素功能，其療效具有時間依賴性。吡格列酮聯合二甲雙胍組用藥期間，個別患者出現腹痛、腹脹、腹瀉、納差、乏力及一過性轉氨酶升高，但無一例患者因此退出實驗，且隨著時間的延長，副反應緩解，另外藥物其他遠期副作用還需要進一步觀察，提示NAFLD患者服用吡格列酮及二甲雙胍安全、有效，值得臨床推廣應用。由于本研究入選的NAFLD患者HOMA-IR均>1.32，即血液中均有一定的胰島素水平，患者胰島具有分泌胰島素功能，吡格列酮才能發揮作用，對于血漿胰島素水平很低的NAFLD患者可能無效，故不建議NAFLD合并成人遲發型自身免疫性糖尿病（LADA）患者使用吡格列酮。

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