甲型H1N1流感病毒感染合并溶血性貧血1例

李國強，李國鋒，燕朋波，魏路清

甲型H1N1流感病毒感染合并溶血性貧血1例

李國強，李國鋒，燕朋波，魏路清

報道1例甲型H1N1流感病毒感染合并溶血性貧血病例，分析其臨床表現、實驗室檢查及治療經過特點，并進行文獻復習。分析表明：對于H1N1病毒感染可能合并溶血性貧血病例,臨床給予血漿置換、機械通氣和持續腎臟替代聯合治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)可有效治愈。

病毒性感染；溶血性貧血；血漿置換

嚴重感染可導致機體內環境紊亂，影響紅細胞膜蛋白的結構；某些藥物抗體致敏紅細胞，當藥物作為半抗原再次進入體內后，經過一系列反應形成免疫復合物，造成紅細胞的破壞，引起溶血性貧血。病毒性感染引起溶血性貧血臨床相對少見[1-3]，多為個案報道，國內有1例甲型H1N1流感病毒導致溶血的報道[4]。本病例報道甲型H1N1流感病毒感染合并急性腎功能衰竭、溶血性貧血1例，并結合文獻進行分析，以提高臨床對該病的認識。

1 病歷報告

1.1 一般資料 患者，男，19歲，于2011-01-23 20:00 入院，入院前10 d無誘因出現寒戰、高熱，體溫最高40 ℃，咳少量白色粘痰，伴肌肉關節酸痛，社區門診予以青霉素800萬單位靜脈滴注2次/d，仍發熱，出現惡心、嘔吐等癥狀，即轉上級醫院住院治療，胸片顯示為左下支氣管肺炎，白細胞5.8×109/L，中性粒細胞76.1%，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)119 g/L，予頭孢他啶、阿奇霉素、阿昔洛韋以及替硝唑等藥物治療3 d，體溫波動在39～39.6 ℃之間，為進一步治療來我院門診就醫，門診查胸部計算機X線斷層掃描(computed tomography，CT)(圖1A、1B)顯示“肺炎”，收入院。既往體健。流行病學史：患者密切接觸者21人先后出現發熱，經治療痊愈，其中3人咽拭子結果示：甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性。

1.2 入院查體 意識清，反應遲鈍，貧血貌，口唇無紫紺，呼吸急促，雙側呼吸動度一致，左下肺叩診呈濁音，聽診左下肺呼吸音消失，右肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音，心率90次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，臍周壓痛，無反跳痛及腹肌緊張，腸鳴音4次/min，雙下肢無水腫，各關節無紅腫及壓痛，生理反射存在，病理反射未引出。

1.3 輔助檢查 心電圖提示為竇性心律。血常規：白細胞7.0×109/L，中性粒細胞比例78%，紅細胞1.55×1012/L，Hb 106 g/L，血小板126×109/L。血尿素氮 3.7 mmol/L，肌酐85 μmol/L，血鈉129.7 mmol/L，血鉀4.1 mmol/L，血氯96 mmol/L。尿常規蛋白3+，比重大于1.03，潛血3+，白細胞15個/ul。血氣分析pH 7.53，氧分壓86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分壓25 mmHg，碳酸氫鈉20.9 mmol/L，乳酸1.2 mmol/L，堿剩余-1.8mmol/L。支原體抗體陰性，C-反應蛋白114 mg/L，前降鈣素 4.74 ng/ml，便潛血1+，總蛋白66.2 g/L，白蛋白31.1 g/L，總膽紅素15 μmol/L，直接膽紅素6.6 μmol/L。谷草轉氨酶163 U/L，谷丙轉氨酶76 U/L。咽拭子甲型H1N1 RT-PCR檢測陰性。

1.4 入院診斷 肺炎、電解質紊亂、低鈉血癥、低蛋白血癥、貧血。

1.5 治療 入院后予莫西沙星治療，體溫37.5～38.5 ℃，2011-01-25聯合頭孢曲松2 g 1次/d治療，2011-01-25，12 h尿量約700 ml，尿色為深茶色，尿常規見粗顆粒管型，紅白細胞陽性。患者胸悶、憋氣加重，于01-25 17:00轉至重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)。予持續面罩吸氧(FiO229%)，外周氧飽和度在93%～95%左右波動。至ICU 12 h尿量400 ml，為醬油色。2011-01-26腎功能肌酐195 μmol/L，血尿素氮 8.8 mmol/L，Hb 74 g/L，胸部CT片示(圖1C、圖1D)雙肺感染明顯加重，予以甲強龍80 mg 2次/d抗炎治療，行CRRT治療。2011-01-26下午患者血氧飽和度下降，動脈血氣分析氧分壓為51 mmHg，氧合指數為125，行氣管插管、機械通氣治療，氣管鏡檢查于左下肺行支氣管肺泡灌洗并培養(后回報無細菌、分支桿菌生長)。2011-01-27肌酐增高至245 μmol/L，Hb下降至65 g/L，血小板222×109/L，血漿游離血紅蛋白82 mg/L，血漿結合珠蛋白0.375 g/L，庫姆試驗抗IgG血清效價0，庫姆試驗抗IgG血清積分0，庫姆試驗抗C3血清效價0，庫姆試驗抗C3血清積分0，庫姆試驗抗IgM血清效價0，庫姆試驗抗IgG血清積分0，庫姆試驗抗IgA血清效價0，庫姆試驗抗IgA血清積分0，酸化血清溶血試驗 Ham’S(-)，完全溶血0.36%(參考值0.28%～0.36%)，開始溶血0.48%(參考值0.44%～0.48%)，酸化甘油試驗>290 S(參考值>290 S)，抗堿血紅蛋白測定0.007(參考值0～0.025)，血紅蛋白A2測定0.028(參考值0～0.035)，6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)活性正常，丙酮酸激酶活性正常。嘧啶5核苷酸酶3.29(參考值2.6～3.52)，血紅蛋白醋纖維膜電泳未見H帶，Hb電泳未見異常區帶，糖化血紅蛋白4.2%。2011-01-27行第一次血漿置換，置換量為2000 ml，置換出血漿潛血4+，血漿置換結束后行CRRT治療，2011-01-28，Hb下降至51 g/L，繼續予以血漿置換，經過5次血漿置換治療(置換出血漿顏色見圖2)，首次置換出血漿因溶血呈深茶色(見圖2A)，末次置換出血漿顏色正常(見圖2E)。間斷輸注洗滌紅細胞，共輸注洗滌紅細胞1800 ml。2011-02-01復查胸部CT片(圖1E、圖1F)雙肺感染明顯吸收，遂行脫機試驗通過后拔管脫機。間斷行CRRT治療，2011-02-01尿量為350 ml，2011-02-05尿量2200 ml，停止CRRT治療，復查胸部CT片(圖1G、圖1H)顯示右肺感染基本吸收，左肺感染明顯吸收，停用頭孢曲松。2011-02-11復查胸部CT片(圖1I)左下肺感染較2011-02-01胸部CT相比明顯縮小，停用莫西沙星。

圖1 治療過程中患者胸部CT片變化

A.右肺上葉未見異常，左肺下葉可見片狀模糊影及半月形液體陰影；B.雙肺下葉可見多發斑片狀模糊影，密度不均勻，邊緣模糊，左肺下葉顯著，致密影內可見支氣管充氣征；C.右肺上葉可見多發散在斑片影，左下肺陰影范圍擴大，密度增高；D.右肺下葉膈上可見多發散在斑片狀陰影，左肺病變范圍明顯擴大、密度增高；E.右肺上葉斑片影基本吸收，左肺上葉病變范圍縮小；F.右肺下葉膈上病灶范圍縮小，左下肺陰影范圍明顯縮小；G.雙上肺斑片影基本吸收；H.右下肺病灶基本完全吸收，左下肺片狀陰影范圍明顯縮小，病灶內吸收不均勻，可見支氣管充氣征；I.左下肺實變影大部分吸收。

1.5 結果 病原抗體檢查回報：除甲型流感病毒抗體陽性外，其他16種病毒、支原體和衣原體抗體陰性。患者逐漸痊愈，第23天出院，隨訪1年無復發。

圖2 治療過程中置換出血漿顏色變化

2 討 論

社區獲得性肺炎常見的致病菌主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、衣原體、病毒、軍團菌等[5]。甲型H1N1流感病毒感染后RT-PCR檢查陽性時間多為感染癥狀出現后6 d左右(1～17 d)[6]，部分患者可出現假陰性，機體感染甲型H1N1流感病毒或接種甲型H1N1流感病毒疫苗后超過95%的患者會在21 d后產生保護性抗體[7]，此患者發病2周時甲型H1N1 RT-PCR檢測陰性，可能和檢測時間過晚有關，但4周甲型流感病毒抗體陽性，結合流行病學調查，臨床可以診斷甲型H1N1流感病毒感染[8]。

該患者胸部影像學特點為支氣管肺炎向大葉性肺炎演變，主要表現為實變和磨玻璃樣改變，分布突破肺葉限制，肺葉的大部分實變或全部實變往往提示細菌感染，最常見于肺炎鏈球菌，有時見于肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌。細菌感染引起的肺炎，從影像學上多源于肺的外周并逐漸累及整個肺葉，實變和支氣管充氣征同時存在，突破肺葉限制強烈提示肺炎鏈球菌或肺炎克雷白菌[9]，也可見于軍團菌肺炎[10]。由于病毒微小的體積造成其能夠“充分”隨呼吸分布到全肺，影像學改變多數是雙肺對稱的，甲型H1N1流感或者SARS的影像學分布特點多是如此規律，甲型H1N1流感肺炎文獻報道多為彌漫性和范圍較廣泛改變，病變以支氣管周圍和胸膜下分布為主[11]。甲型H1N1流感病毒肺炎的典型影像學改變為雙肺磨玻璃樣改變，部分患者肺段、肺葉可出現實變[12],其中磨玻璃樣改變是絕大部分甲型H1N1流感病毒肺炎病程中的特征性改變,但也有不出現磨玻璃樣改變僅表現為肺葉實變的部分病例報告[13],單純從影像學上不能確定此患者肺葉的實變是甲型H1N1流感病毒肺炎抑或甲型H1N1流感病毒感染基礎上繼發肺炎。治療過程中3次支氣管肺泡灌洗液培養雖無細菌生長，可能和患者大量使用廣譜抗生素有關，仍不除外甲型H1N1流感病毒感染基礎上并發感染而致肺炎。

患者血管內溶血證據充分：(1)短期內出現的貧血，血紅蛋白在4 d內下降30 g/L；(2)臨床無其他導致貧血的依據；(3)血漿游離血紅蛋白增高；(4)糖化血紅蛋白5%以下；(5)乳酸脫氫酶增高。溶血性反應包括免疫性溶血和非免疫性溶血。藥物引起的溶血多為免疫性溶血。該例患者直、間接Coombs試驗陰性，酸溶血、蔗糖及熱溶血陰性，可排除免疫性溶血。G-6PD及血紅蛋白分子測定未見異常，故可排除非免疫性因素中紅細胞酶缺陷和血紅蛋白病。臨床引起血管內溶血的原因較多，化驗結果基本除外了紅細胞膜、酶缺陷導致的溶血，考慮感染是導致患者出現溶血的始動因素。感染引起溶血性貧血臨床相對少見，多為病毒感染[2,3,14]，嚴重感染亦可引起溶血反應，但大多起病較慢、病程較長，本例患者的溶血反應起病急，病程短，與國內報道另一例甲型H1N1流感病毒導致溶血的病例相似[4]。

血管內溶血治療需早期應用激素、丙種球蛋白等干預，血漿置換為迅速改善臨床癥狀的治療措施[15,16]，連續治療會取得最佳效果。在該患者身上通過血漿置換可以將炎性介質、內毒素、游離血紅蛋白等清除，血漿置換只是對上述致病因子的單向清除而已，但不能阻止上述致病因子的繼續生成，所以必須聯合其他治療，血漿置換只是綜合治療中的一項。

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(2015-01-28收稿 2015-04-28修回)

(責任編輯 郭 曉)

1 case of H1N1 influenza virus infection combined with hemolytic anemia

LIGuoqiang,LIGuofeng,YANPengbo,andWEILuqing.

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,AffiliatedHospitalofLogisticsCollege,ChinesePeople’sArmedPoliceForces,Tianjin300162,ChinaCorrespondingauthor:LIGuofeng,E-mail: 1319679097@qq.com

A case of H1N1 influenza virus infection combined with hemolytic anemia were reported，and its clinical, laboratory characteristics and treatment of the case were reviewed, and related literature were reviewed as well. This case demonstrates that the effective use of therapeutic plasma exchange, mechanical ventilation, and continuous renal replacement therapy (CRRT) successfully made the patient recover from multiple organ failure.

virus infection; hemolytic anemia; plasma exchange

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.05.012

武警后勤學院附屬醫院重點基金(FYZ201504)

李國強，博士，副主任醫師，E-mail: hrct2008@aliyun.com

300162 天津，武警后勤學院附屬醫院呼吸和重癥醫學科

李國鋒，E-mail：1319679097@qq.com

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