UTD1藥物在Ⅳ期乳腺癌病人Ⅱ期試驗中的應用觀察

郭凌云，范俊芳

脫環氧埃博霉素（UTD1）是我國第一個具有確定Ⅰ類Ⅳ期乳腺癌病人三線用藥，UTD1的使用會帶來許多以前其他化療藥物沒有的副反應，如強烈的手足疼痛等，這種副反應可以使病人主動要求停藥，而且UTD1副反應具有明顯的累積作用，在用藥過程中如果給予適當的護理干預，可以減輕副反應，從而延長藥物治療時間，進而改變病人無病生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1 UTD1藥物產生的背景

乳腺癌在女性腫瘤發病率中居第一位，進入本世紀隨著紫杉類藥物的應用和靶向藥物的發展，乳腺癌病人的10年生存率或者治愈率大幅度提高［1］。但是Ⅳ期乳腺癌可對乳腺癌病人形成生存威脅，通常而言，使用長春新堿類藥物或者氟尿嘧啶是美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）認可的具有Ⅰ類證據的二線化療藥物，但是對于二線化療藥物不敏感或者二線藥物化療后復發的病人，臨床上無好的辦法［2］。針對這個問題，近年來比較成功的藥物是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的伊沙匹隆（Ixabepilone），這是一個埃博霉素B衍生物（BMS－247550），是美國百時美施貴寶公司研發的一種半合成的埃博霉素B，通過促使腫瘤細胞微管穩定而發揮抗腫瘤作用，對于多種耐紫杉類藥物治療的腫瘤細胞有效［3］。基礎研究表明，那些過度表達多種耐藥基因的細胞多發生β－微管蛋白基因突變［4］。研究表明，BMS－247550對紫杉類耐藥、復發以及不敏感的腫瘤病人具有良好作用。第39屆美國臨床腫瘤學會年會上有學者報告，應用BMS－247550治療曾接受過蒽環類和紫杉類治療的轉移性乳腺癌病人49例，獲得緩解率12%，疾病穩定率39%。另一項臨床研究顯示，對61例曾接受過蒽環類治療的轉移性乳腺癌病人，BMS－247550的有效率達到44%，疾病穩定率為34%。但是該藥價格過高，單個病人單個療程藥物批發價格為11 063.56美元，最短的4個療程治療僅藥物一項就需要人民幣276 589元；且具有明顯的副反應，即無法耐受的手足疼痛［5］。即使在Ⅱ期臨床試驗階段藥物全部免費，也會有一半以上的病人因為無法忍受手足疼痛而退出治療［6］。為此，北京華昊中天生物技術有限公司為此做了結構改進，推出了UTD1，藥物Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗結果均滿意，與Ixabepilone相比，UTD1的副反應明顯減輕，但是依然有部分病人自我感覺難以耐受［7］，臨床研究發現，UTD1副反應尤其手足疼痛具有明顯的劑量累積作用，通常初始階段并不明顯，適合的護理干預可以減輕手足疼痛。

2 UTD1藥物Ⅱ期臨床試驗病人入組條件及用藥方法

2.1 入選標準 ①病理學和/或細胞學明確診斷為轉移性或局部晚期乳腺癌成年女性病人；②既往接受了3種以下化療方案的腫瘤病人；③既往接受過1種蒽環類抗生素、1種紫杉烷或卡培他濱的治療；④對蒽環類抗生素、紫杉烷或卡培他濱至少一類化療藥物產生耐藥的病人，對紫杉烷耐藥且禁忌進一步應用蒽環類抗生素或卡培他濱藥物治療的病人；⑤年齡18歲～70歲，美國東部腫瘤協作組（ECOG）0分～2分，預計生存期3個月以上；⑥至少有影像學可測量靶病灶，普通CT或MRI掃描病灶直徑≥20mm，螺旋CT檢查≥10mm；⑦神經學病變＜循環腫瘤細胞（CTC）2級；⑧本試驗期間不能接受其他化療藥物的同步治療，病人入組前如接受過其他化學藥物的治療，需經30d清除期后方可進行本試驗；⑨無主要器官功能障礙，未并發心臟疾病者；⑩血液學各項檢查正常，肝功能和腎功能檢查正常。

2.2 排除標準 ①入組前4周內接受過化療、放療、生物治療，或參加過其他藥物或儀器治療的臨床試驗者；②不可測量病灶或病灶不可評估者；③神經學病變≥CTC 2級；④對蓖麻油嚴重過敏者；⑤中度或重度肝臟功能不全者；⑥妊娠、哺乳期病人；⑦合并嚴重的內科疾病，包括嚴重心臟病、腦血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、嚴重感染、活動性消化道潰瘍等病人；⑧依從性差的病人；⑨患有不易控制的精神病者。

2.3 用藥方法 2012年11月16日—2013年11月16日共有13例病人入組。①預處理：在輸注UTD1藥物之前30min肌肉注射或口服苯海拉明50mg，靜脈注射地塞米松10mg～15 mg和西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。②UTD1注射液單次給藥組6例給藥方案：劑量為170mg/m2，第1天給藥1次，靜脈輸注3h，21d為1個治療周期。③UTD1注射液連續多次給藥組7例給藥方案：劑量為40mg/（m2·d），靜脈輸注1.5 h，每天給藥1次，連續給藥5d，21d為1個治療周期。

3 護理

Ⅲ度手足綜合征者給予大劑量維生素B6、維生素C，為保證血藥濃度峰值，在首次給藥1周后開始給予外部水溶性維生素［8］，考慮水溶性維生素代謝周期［9］，連續隔日靜脈給藥。考慮手足綜合征中循環差［10］，采用氣壓式肢體血液循環治療儀，通過由遠心端至近心端依次充氣過程，將淤積的淋巴液推回血循環中，加速手足靜脈血流速度，消除水腫；促進淤血排空及肢體動脈灌注，預防凝血因子在血管內膜的黏附，防止血栓形成。氣壓式肢體血液循環治療儀能增加纖溶系統的活性，使用后能刺激內源性纖維蛋白溶解活性，加速新陳代謝，改善手足部位的血液循環，提高人體體溫。每次治療20min，每日6次，給藥期間隔日進行氣壓治療1次。開始用藥滴速為15gtt/min，20 min后滴速可調整為40gtt/min，同時遵醫囑監測生命體征，15 min監測血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度1次，并做好記錄。用藥期間嚴格控制飲食，按時作息。隨訪OS及PFS。

4 結果（見表1、表2）

表1 13例病人完成藥物治療周期癌細胞轉移情況

本組病人PFS平均時間為275.67d，優于全國PFS時間（221d）。

表2 副反應發生情況 例

5 討論

乳腺癌Ⅳ期病人有明確的遠處轉移部位，既往的治療通常完成了一線化療，可選的二線化療藥物最常用的是長春瑞濱或卡培他濱，如果二線化療藥物無效或者化療后復發，以往多用鉑類或者靶向藥物，通常效果不佳［11］。UTD1藥物為Ⅳ期病人二線化療失敗提供了一個極好的選擇，但是化療藥物的嚴重副反應在很多情況下迫使病人選擇放棄生存期限。通常而言，高質量的護理只能保證醫療安全，但是無法扭轉副反應的發生。UTD1的副反應主要是手足疼痛，但其機制不是非常明確，有滲透說等解釋，也沒有對癥治療方法。護理中采用大劑量維生素和氣壓式肢體血液循環治療儀，以改善循環，進而改變病人的OS和PFS。作為Ⅰ類新藥的Ⅱ期臨床試驗，雖然我們做了全國最多的病例，但是總例數依然沒有達到大樣本病例數，對試驗期間的護理僅做了初步探索，對于具有明顯危及生命的副反應顯然不是護理范圍內可以解決的，可是對于Ⅲ度手足綜合征期望通過護理來解決，以提高整體醫療效率和新藥治療安全性。

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